Total volume of progressive massive fibrosis and pulmonary function of pneumoconiosis patients at stage Ⅲ
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+ English摘要:目的
分析融合灶(progressive massive fibrosis, PMF)总体积(VPMF)与肺功能的相关性, 探讨VPMF对叁期尘肺患者肺功能评价的意义, 为临床评估叁期尘肺病患者的肺功能提供参考。
方法收集2016年1-9月收治的叁期尘肺病并发PMF患者52例, 测量患者VPMF, 收集其肺功能指标, 并对结果进行相关分析和回归分析。
结果52例叁期尘肺病合并PMF患者肺功能主要损害特点是混合性肺通气功能障碍。患者VPMF范围为5.63~258.8 cm3; 与其第一秒用力呼气量占预计值比值(FEV1/Pre)、用力肺活量占预计值比值(FVC/Pre)、肺一氧化碳弥散量占预计值比值(DLCO/Pre)均呈负相关(rs=-0.74、-0.65、-0.72, P < 0.05);以VPMF为自变量, FEV1/Pre、FVC/Pre、DLCO/Pre分别为应变量, 进行线性回归分析所得方程分别为:FEV1/Pre=0.87-0.003×VPMF (R2=0.58、F=68.6, P < 0.01);FVC/Pre=0.91-0.002×VPMF (R2=0.45、F=41.6, P < 0.01);DLCO/Pre=0.94-0.002×VPMF (R2=0.53、F=56.8, P < 0.01)。
结论可通过测量融合灶总体积大致预计FEV1/Pre、FVC/Pre及DLCO/Pre值。
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百草枯是一种能经多种途径致人体中毒的高效能接触型除草剂，其毒性常常引起全身炎症反应综合征，严重时可引起多器官功能不全，为农药中毒致死事件的常见病因，严重威胁患者生命安全[1-3]。谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）是肝损伤敏感性指标，百草枯中毒后可引起肝脏组织损伤，相关研究指出，百草枯中毒患者血清AST水平明显上升[4-5]。临床通常采用血清胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）活力作为有机磷中毒患者诊断及评判中毒分级的指标[6-7]，不过关于其在百草枯中毒患者预后判断中的研究并不常见。另有研究[8-9]指出，急性百草枯中毒后，人体肌酐浓度明显升高，通常于摄入5 d内达到峰值，目前已应用于百草枯中毒后呼吸衰竭及急性肾损伤诊断中。基于此，本研究拟动态监测百草枯中毒患者AST、ChE、肌酐变化情况，分析其在患者预后预测中的应用价值。
1. 对象与方法
1.1 对象
选取2015年1月—2021年12月攀枝花市中心医院收治的百草枯中毒患者85例作为观察组，另选取同期性别、年龄接近的健康体检者60例作为对照组。纳入及排除标准：（1）纳入标准：观察组患者尿液百草枯点滴实验阳性，百草枯服用剂量≤ 30 μg/mL，中毒至就诊时间 < 24 h；对照组人员体检各项指标均显示正常；对研究内容知情同意。（2）排除标准：入院时已无生命体征者；伴有恶性肿瘤、血液系统疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病者；中毒前即存在肝肾、心脑血管等严重疾病者；妊娠期或哺乳期女性。
观察组男性37例，女性48例，年龄18 ~ 60岁，平均（41.25 ± 8.65）岁，体质量指数21 ~ 27 kg/m2，平均（24.12 ± 1.57）kg/m2；中毒剂量： < 10 μg/mL 52例，10 ~ 30 μg/mL 33例；预后：死亡30例（入院后6 ~ 18 d死亡11例，19 ~ 30 d死亡19例），生存55例；对照组男性25例，女性35例，年龄18 ~ 60岁，平均（39.84 ± 9.26）岁，体质量指数22 ~ 28 kg/m2，平均（24.34 ± 1.31）kg/m2。两组性别（χ2 = 0.050，P = 0.823）、年龄（t = 0.939，P = 0.349）、体质量指数（t = 0.889，P = 0.376）等基线资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。
1.2 方法
1.2.1 信息获取及体检方法
所有患者入院时采用早期尿液快速半定量法（碳酸氢钠-连二亚硫酸钠法）检测百草枯浓度，操作严格遵循实验室无菌要求，由两位医师协同进行。
空腹状态下，受检者（对照组入院第1天，观察组入院第1、3、5天时）抽取外周静脉血5 mL，高速离心处理（4 500 r/min，离心半径13.5 cm，10 min），分离获取血清、血浆，置于低温环境下待检；全自动生化分析仪（日立7600）测定血清AST、ChE、肌酐水平，操作严格遵循试剂盒（武汉博欧特生物科技有限公司）及仪器说明书进行。
1.2.2 统计学分析
采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x ± s）描述，两组间差异比较采用独立样本t检验；预后的影响因素分析采用logistic回归模型进行分析；预测价值采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 入院第1天时两组AST、ChE、肌酐水平比较
观察组入院第1天AST、肌酐水平高于对照组（P < 0.05），但两组ChE水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
表 1 入院第1天时两组AST、ChE、肌酐水平比较（x ± s）组别 例数 AST/（U/L） ChE/（U/L） 肌酐/（μmol/L） 观察组 85 57.26 ± 11.43 6 909.82 ± 878.11 275.87 ± 35.34 对照组 60 24.98 ± 5.96 7 184.36 ± 1 287.47 88.41 ± 15.29 t值 20.025 1.527 38.588 P值 < 0.001 0.129 < 0.001 2.2 不同中毒剂量患者第1天时AST、ChE、肌酐比较
不同中毒剂量患者AST、肌酐比较，差异有统计学意义（P < 0.05），中毒剂量 < 10 μg/mL组患者AST、肌酐水平低。两组患者ChE水平差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。
表 2 同中毒剂量患者第1天时AST、ChE、肌酐水平比较（x ± s） 中毒剂量/（μg/mL） 例数 AST/（U/L） ChE/（U/L） 肌酐/（μmol/L） < 10 52 47.49 ± 8.25 7 012.41 ± 974.39 249.83 ± 19.41 10 ~ 30 33 72.66 ± 10.31 6 748.16 ± 858.63 317.69 ± 41.22 t值 12.428 1.275 10.240 P值 < 0.001 0.206 < 0.001 2.3 不同预后患者各时间点AST、ChE、肌酐水平及差值绝对值比较
死亡患者入院第1、3、5天AST、肌酐水平均高于生存患者（P < 0.05），死亡患者AST、肌酐入院第1天与第5天差值绝对值均大于生存患者（P < 0.05）。死亡患者第1、3、5天ChE水平及ChE入院第1天与第5天差值绝对值与生存患者比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 3。
表 3 不同预后患者各时间点AST、ChE、肌酐水平及差值绝对值比较（x ± s） 指标 预后 例数 第1天 第3天 第5天 第1天与第5天差值绝对值 AST/（U/L） 死亡 30 88.25 ± 12.84 149.41 ± 35.26 188.26 ± 20.13 100.01 ± 8.25 生存 55 40.36 ± 9.47 85.87 ± 15.26 62.41 ± 9.38 22.05 ± 5.24 t值 19.595 11.566 39.323 53.226 P值 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 ChE/（U/L） 死亡 30 6 814.25 ± 855.63 6 559.41 ± 856.49 6 327.63 ± 811.47 487.25 ± 80.25 生存 55 6 961.95 ± 978.41 6 669.83 ± 825.96 6 494.36 ± 858.96 467.59 ± 87.83 t值 0.694 0.581 0.872 1.016 P值 0.489 0.563 0.386 0.313 肌酐/（μmol/L） 死亡 30 342.40 ± 38.96 408.36 ± 41.03 457.87 ± 44.89 115.47 ± 24.27 生存 55 239.58 ± 32.34 306.83 ± 15.87 283.41 ± 12.36 43.83 ±12.06 t值 13.019 16.312 27.117 18.210 P值 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 2.4 AST、肌酐入院第1天与第5天差值绝对值与百草枯中毒患者预后的关系
以百草枯中毒患者预后为响应变量（生存= 0，死亡= 1），AST、肌酐入院第1天与第5天差值绝对值为预测变量（以平均值为界，< 平均值= 1，≥平均值= 2；AST、肌酐入院第1天与第5天差值绝对值均值分别为61.03 U/L、16.01 U/mL），进行logistic回归分析，结果显示：在校正性别、年龄、体质量指数及中毒剂量等因素后，AST、肌酐入院第1天与第5天差值绝对值与百草枯中毒患者预后有关（P < 0.05），其中AST、肌酐差值绝对值≥平均值会分别导致百草枯中毒患者死亡风险增加到17.274倍、21.290倍（P < 0.01）。见表 4。
表 4 AST、肌酐入院第1天与第5天差值绝对值与百草枯中毒患者预后的关系预测变量 β值 SE值 Wald χ2值 OR值 95%CI值 P值 AST差值绝对值 2.866 0.412 48.405 17.574 11.285 ~ 27.369 < 0.001 肌酐差值绝对值 3.058 0.419 53.274 21.290 14.823 ~ 30.578 < 0.001 2.5 AST、肌酐入院第1天与第5天差值绝对值对百草枯中毒预后的预测价值
以死亡患者作为阳性样本，生存患者作为阴性样本，绘制ROC曲线，结果显示：AST、肌酐入院第1天与第5天差值绝对值进行联合预测百草枯中毒预后的AUC为0.912，较各指标单独预测价值明显提高（Delong值= 12.835，P < 0.001），其诊断灵敏度为87.25%，特异度为90.38%。见表 5、图 1。
表 5 AST、肌酐入院第1天与第5天差值绝对值对百草枯中毒预后的预测价值指标 AUC值 95%CI值 Z值 灵敏度/% 特异度/% P值 AST差值绝对值 0.777 0.674 ~ 0.860 5.018 53.33 86.36 < 0.001 肌酐差值绝对值 0.747 0.641 ~ 0.835 4.465 86.67 56.36 < 0.001 联合预测 0.912 0.829 ~ 0.968 12.911 87.25 90.38 < 0.001 3. 讨论
肝脏极易受各种病因损害，尤其是有毒化学物质可损害肝脏，致使肝细胞坏死[10-11]。有研究[12]证实，肝脏可作为急性中毒相关基因表达的靶器官。百草枯可导致细胞防御机制受到侵害，造成细胞凋亡及组织损伤，其对细胞直接毒性作用较强。本次研究纳入的百草枯中毒患者尿液中百草枯≤ 30 μg/mL，此类患者经积极治疗，生存希望较大。本次研究发现，入院第1天百草枯中毒患者（观察组）AST水平明显高于对照组（P < 0.05），提示AST水平上调可能与百草枯中毒有关。百草枯对肝细胞有直接毒性作用，一方面经脂质过氧化机制直接损害组织细胞，另一方面经脂质过氧化机制产生大量氧自由基，刺激炎症细胞大量释放炎症介质，加重组织损害[13-14]。本研究还显示，死亡患者入院第1、3、5天AST水平均高于生存患者，提示百草枯中毒患者伴随肝脏功能损伤持续存在，增加死亡风险。
机体发生有机磷农药中毒后，乙酰胆碱酯酶受到抑制，活性明显下降，造成乙酰胆碱水解障碍，机体内大量堆积乙酰胆碱，作用于机体胆碱能系统，产生一系列中毒症状[15-16]。但关于ChE活性与百草枯中毒的相关研究较为鲜见。本研究观察百草枯中毒患者ChE活性发现，百草枯中毒患者ChE活性与健康人群无明显差别，提示急性百草枯中毒很可能在短期内不影响ChE活性，这与Liu等[17]的研究结论相似。但动物实验[18]发现，长期接触百草枯的小鼠出现胆碱酯酶活性降低，认为百草枯可能通过增加氧化应激参与了胆碱酯酶活性降低。因此，百草枯急性中毒对胆碱酯酶产生影响的可能性不大，但其长期的毒性机理有待进一步研究。
人体吸收的百草枯有90%以原形通过肾脏排泄，可对肾脏造成二次损害[19]。百草枯中毒引起的肾脏损伤多集中于肾小管，但在高浓度百草枯作用下，肾小球及肾间质也会出现损伤。肌酐为目前临床较为常用的肾功能血清指标，其作为一种代谢产物，若肾小球滤过率功能下降50%以上，血肌酐才会出现水平升高现象[20]，因此通过尿液百草枯浓度评估患者预后时须考虑肌酐水平。本研究中，观察组肌酐水平高于对照组，提示肌酐可能参与百草枯中毒病情进展。进一步研究显示，死亡患者入院第1、3、5天的肌酐水平均高于生存患者，提示百草枯患者肌酐水平越高，患者肾损伤越严重，从而增加患者死亡风险。
本研究观察了上述指标在百草枯中毒患者入院后的动态变化情况，发现死亡患者AST、肌酐入院第1天与第5天绝对值均大于生存患者，生存患者的AST及肌酐在第3天上升后趋于回落，这主要是由于百草枯中毒患者经由治疗，病情逐渐转归，提示预后良好。进一步研究显示，AST、肌酐入院第1天与第5天差值绝对值与百草枯中毒患者预后独立相关，且ROC曲线分析各指标预测预后的AUC值均在0.7以上，且两者联合预测效能更高，说明临床可将AST、肌酐入院第1天与第5天差值绝对值作为预测百草枯中毒患者预后的重要依据，也即绝对值越大，预后越差。
综上所述，百草枯中毒患者ChE活性无明显变化，AST、肌酐水平与病情程度有关，且对临床短期预后具有一定预测价值，可作为评估该病患者预后的重要指标，为临床治疗方案制定及调整提供数据支持。但本研究病例较少，且可能存在选择偏倚，更科学的结果有待进一步的临床研究。
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表 1 不同VPMF对应的肺功能参数
（x ± s） VPMF/ cm3范围 均值/cm3 例 FEV1/Pre FVC/Pre DLCO/Pre 0 ~ 50 18.4 ± 12.3 28 0.85 ± 0.17 0.89 ± 0.15 0.91 ± 0.16 51 ~ 100 69.8 ± 14.2 13 0.53 ± 0.24 0.70 ± 0.24 0.69 ± 0.20 ＞100 168.1 ± 51.4 11 0.31 ± 0.15 0.52 ± 0.16 0.52 ± 0.16 
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