百草枯（paraquat，PQ），又称对草快、克芜踪等，化学名称为1，1-二甲基-4，4-联吡啶阳离子盐，市售多为质量分数为20%的溶液，是一种快速灭生性除草剂，主要用于农业，对人体毒性较大，尚未发现特效解毒剂，急性中毒多为自杀性口服（特别是农村地区），患者大多不了解百草枯毒性。百草枯对消化道有很大刺激、腐蚀作用，全身中毒可引起多系统损害，尤以肺损伤为甚。肺部细胞摄取百草枯，在肺部蓄积，可引起肺纤维化等严重病变，有研究^[1]表明经过较长时间后仍可在百草枯实验动物肺部检测到百草枯。此外还可致肝损害、急性肾衰竭并累及循环、消化、血液、神经系统等。百草枯致毒机制目前尚不明确。因目前无特效治疗手段，病死率很高。国外文献报道其死亡率为40% ~ 50%^[2]，张宝兰等^[3]报道其死亡率高达60% ~ 80%，其他相关报道口服中毒死亡率可达90%以上^[4]。

临床上使用多种方法救治急性百草枯中毒患者，常用方法通常有：洗胃、导泻、利尿、激素冲击、免疫抑制、抗氧自由基、血液净化等。使用各种方法促使早期药物排出，临床证实有效，但相关药物应用疗效存在较大争议，缺乏明确循证医学及大规模实验研究结果。大量研究^[5-7]表明血液净化对百草枯有疗效。有研究^[8]显示，血液灌流停止后，百草枯成分会从机体组织中再次释放入血。而血液透析对维持酸碱平衡，水等相关内环境稳定，清除毒物、自由基、细胞因子炎症介质等有一定疗效，但血液净化治疗具体疗效不确切。本文通过循证医学方法，对近年有关血液透析联合血液灌流治疗急性百草枯中毒的临床资料进行统计学分析和系统评价。

1.   资料与方法

1.1   文献收集

采用计算机网上检索方式，检索CBMdisc、CNKI、CHKD、万方、维普、PubMed、Embase等数据库，检索时间从2000年1月—2016年8月，按照纳入和排除标准先阅读摘要，符合纳入标准的阅读全文。以“百草枯中毒”“血液透析”“血液灌流”“paraquat poisoning”“hemodialysis，HD”“hemoperfusion，HP”等中英文主题词分别作为主题词和关键词进行检索。

1.2   纳入、排除标准及干预措施

1.2.1   文献纳入标准

1）随机对照试验：对照组为常规治疗（洗胃、导泻，使用激素、免疫抑制剂、抗氧化损伤药物、血必净和乌司他丁等药物，以及补液、对症支持、保护脏器等综合治疗方案）；治疗组为对照组常规治疗加用血液透析联合血液灌流治疗方案。2）急性百草枯中毒患者，年龄14 ~ 80周岁；排除原有慢性病及基础疾病者。3）有统计生存率和死亡率的。

1.2.2   文献排除标准

1）重复文献。2）缺少对照试验。3）数据量少、质量差或者数据无法利用，未统计生存率及死亡率。4）动物试验。

1.3   数据信息提取

本文通过纳入符合标准的文献，提取出文献的基本信息（发表刊物、文献名称、作者名称，发表年代等），统计出研究对象的年龄跨度及各个病例的具体治疗方式、各个文献治疗组与对照组的生存例数与死亡例数。

1.4   文献质量评价

采用修改后的Jadad质量评价量表对文献进行质量评价。通过随机系列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出四项对文献进行评分，总分1 ~ 3分视为低质量文献，4 ~ 7分视为高质量文献。

1.5   统计学分析

对符合标准的治疗组与对照组中的生存例数与死亡例数（定性变量资料）进行处理，使用分析软件RevMan 5.3进行meta分析。对于对照性研究数据，计算比值比（OR）及其95%可信区间（95%CI）评价血液透析联合血液灌流对死亡率的降低效应。meta分析前对采用的各研究结果进行异质性检验，若I² ≤ 50%，P > 0.05，说明各研究之间没有统计学异质性；反之则说明有异质性。同质性较高采用固定效应模型（M-H：Peto法），若异质性较高则采用随机效应模型（D-L法），并使用漏斗图进行偏移分析。

2.   结果

2.1   检索结果

按拟定检索词“百草枯中毒”“paraquat poisoning”进行检索，检索到相关论文2 997篇，与“百草枯and血液灌流and血液透析”“paraquat and hemodialysis and hemoperfusion”相关的文献317篇。排除重复文献、不符合要求的文献后，有9项研究符合纳入标准。纳入评价的9篇文献^[9-17]皆为中文文献，皆为随机对照研究文献。

2.2   纳入文献基本情况

纳入研究的文献基本情况见表 1。所有研究皆为随机研究，但未说明具体的随机方法，未说明具体随机方案，均未提及是否采用盲法，均未提及随访情况，均未进行意向性分析。Jadad质量评分显示文献质量较低。见表 2。

表  1  纳入研究的基本情况

第一作者	年份	例数	患者年龄/岁	干预措施		结局指标
		(治疗组/对照组）		治疗组	对照组
滕彦波	2011	50/14	15~40	血液透析联合血液灌流加常规治疗	常规治疗	生存率和死亡率
姜仪增	2015	16/15	13~60	血液透析联合血液灌流加常规治疗	常规治疗	生存率和死亡率
杨有芹	2007	11/8	13~48	血液透析联合血液灌流加常规治疗	常规治疗	生存率和死亡率
吕霞	2014	20/12	14~68	血液透析联合血液灌流加常规治疗	常规治疗	生存率和死亡率
胡建秀	2011	111/89	13~55	血液透析联合血液灌流加常规治疗	常规治疗	生存率和死亡率
赵金文	2006	12/13	15~41	血液透析联合血液灌流加常规治疗	常规治疗	生存率和死亡率
涂尚贵	2016	37/37	15~52	血液透析联合血液灌流加常规治疗	常规治疗	生存率和死亡率
饶春燕	2009	21/19	17~58	血液透析联合血液灌流加常规治疗	常规治疗	生存率和死亡率
陈锋	2013	30/28	16~62	血液透析联合血液灌流加常规治疗	常规治疗	生存率和死亡率

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表  2  纳入研究的Jadad质量评分

纳人研究	随机序 列的产生	随机化 隐藏	盲法	撤出与 退出	总分 (质量等级）
滕彦波等，2011	1	1	1	0	3(低质量）
姜仪增等，2015	1	0	1	0	2(低质量）
杨有芹，2007	1	1	1	1	4(高质量）
吕霞，2014	1	1	1	0	3(低质量）
胡建秀，2011	1	1	1	0	3(低质量）
赵金文等，2006	1	1	0	0	2(低质量）
涂尚贵等，2016	1	1	1	0	3(低质量）
饶春燕，2009	1	1	0	0	2(低质量）
陈锋等，2013	1	1	1	0	3(低质量）

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2.3   meta分析结果

9项对照研究包括543例患者，其中235例为常规治疗，死亡156例；308例患者为血液透析联合血液灌流并加用常规治疗，死亡90例。血液透析联合血液灌流治疗百草枯中毒的meta分析见图 1。从图 1经异质性检验，各研究间同质性较好（χ² = 5.96，DF = 8，P > 0.05，I² = 0%），故使用固定效应模型对研究数据进行分析。统计显示疗效的合并OR值= 0.19（95%CI为0.13 ~ 0.28，Z = 8.51，P < 0.01）。显示常规相关治疗加血液透析联合血液灌流治疗可降低急性百草枯患者中毒的死亡率。

图  1  两组治疗后病死率比较的meta分析数据（软件截图）

[注]weight：权重；total events：总例数；heterogeneity：异质性；test for overall effect：整体效果检验

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对纳入研究的文献绘制倒漏斗图，以各研究的OR值为横坐标、OR对数值的标准误（SE）为纵坐标，绘制成漏斗图，可见倒漏斗分析图形基本对称，但因样本量较小，精度较低，不排除存在发表性偏移可能^[18]。见图 2。

图  2  纳入文献偏倚性分析漏斗图（软件分析截图）

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3.   讨论

百草枯中毒后死亡率较高。临床上患者多因冲动而自杀性服用导致中毒。目前百草枯中毒的治疗主要包括洗胃、导泻、利尿，并使用激素、免疫抑制剂、抗氧化、血液净化和支持治疗等，但治疗效果不佳，尚无特效药。目前公认的中毒机制为进入机体组织后在细胞内生成氧自由基，进入细胞后经过一系列还原反应形成大量的超氧阴离子和羟自由基，改变、损害细胞结构，从而引起膜脂质过氧化^[19]，其致命的死亡原因通常是不可逆的肺间质纤维化和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。

近来的一些研究显示，百草枯血浆浓度及百草枯摄入量与毒性作用相关^[20]。百草枯对组织器官造成毒性损害为渐进性、持续性过程，如能早期快速清除血浆内百草枯浓度可最大限度避免组织损伤^[21]。在早期血浆浓度处于临界水平时，采取血液净化治疗能部分清除或吸附血液中的毒物、游离的自由基以及细胞因子、炎症介质等，可防止脏器损害，防治多器官功能衰竭^[22-23]。血液灌流能通过活性炭或合成树脂吸附中小分子物质、部分大分子物质。由于百草枯为中分子物质，灌流后使血中百草枯浓度较快下降，随后百草枯从蓄积组织中再次释放入血，因此对于急性百草枯中毒，早期（中毒时间 < 6 h）反复进行血液灌流治疗可显著提高患者生存率^[24]。另外有研究^[25]表明百草枯中毒患者体内可产生炎性介质、细胞因子及氧自由基，而血液透析可利用弥散、对流原理，有效清除这些成分，降低死亡率，改善预后^[26]。血液透析还可以清除内毒素、胆红素等，减少此类物质对全身组织器官，尤其能减少肺纤维化发生概率，并纠正水及电解质紊乱，稳定内环境。

急性百草枯中毒患者的疗效还与以下方面因素相关：年龄、服毒量、血浆药物浓度、洗胃距中毒时间、导泻距中毒时间、血液净化间隔时间、血液净化次数、其他相关药物（血必净、乌司他丁、环磷酰胺、激素等）应用种类及用量等，临床上相关药物应用疗效存在较大争议，缺乏明确循证医学及大规模实验研究结果。但是对于各个疾病阶段，有研究^[27]显示血液透析联合血液灌流可显著降低各脏器损伤，因缺氧、急性肾脏损伤死亡患者明显减少。纳入本文的9项临床对照研究经meta分析，显示血液透析联合血液灌流治疗百草枯中毒对比传统治疗，可降低死亡率，提高生存率，且对比单纯血液透析或血液灌流效果可能更佳，故可应用于百草枯中毒患者。

但经Jadad质量评分显示本文纳入的文献质量不高，可能会造成选择偏倚；漏斗图显示因样本量较小，精度较低，不排除存在发表性偏移可能。且文献报道的具体服药量、服毒时间、干预时间等存在差异，对具体死亡率改善无法明确提供，故对后期数据处理、分析可能会产生一系列偏差。因此，还需要多中心合作，进行大数据临床循证医学分析，或进行前瞻性研究，进一步明确血液透析、血液灌流具体疗效。