Analysis of liver autoimmune indices in patients with trichloroethylene-induced medicamentosa-like dermatitis
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+ English摘要:目的
探索三氯乙烯药疹样皮炎（occupational medicamentosa-like dermatitis induced by trichloroethylene，OMDT）引发的肝脏自身免疫情况。
方法选取10例OMDT慢性期患者和5名门诊随访的治愈者作为研究对象，检测肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）和自身免疫性肝炎（AIH）相关免疫指标[免疫球蛋白（IgG）、抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（ASMA）、抗肝肾微粒体抗体（LKM-1）、抗肝溶质抗原1型抗体（LC-1）、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP）、抗线粒体亚型-2抗体（AMA-M2）]，比较、分析各指标在慢性期患者和治愈者中的水平。
结果慢性期患者肝功能指标ALT活性中位数（49.5 U/L）高于临床参考值，但IgG浓度（4.74~11.32 g/L）均在参考值范围内，且自身抗体指标均为阴性。治愈者ALT活性中位数（10.0 U/L）在参考值范围内，但其中1人（20%）IgG浓度高于临床参考值，ANA阳性率为60%，其他自身抗体指标均为阴性。慢性期患者ALT活性中位数高于治愈者，而治愈者ANA阳性率高于慢性期患者，差异均有统计学意义（P < 0.05）。
结论OMDT患者在慢性期期间虽然肝功能受损，但可能未发生自身免疫；治愈后肝功能基本恢复，部分自身免疫指标却可能升高。
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我国目前农药生产和使用量均居世界前列，农药中毒发生率较高[1]，农药中毒引起的死亡在伤害死因中排第5位[2]，农药中毒病例数在中毒事件总病例数中排第3位[3]，农药中毒已成为我国急需解决的公共卫生问题。彭州市农耕经济发达，是四川省最大的农产品交易中心，同时也是全国第二个举办国家级蔬菜博览会的城市，因此农药使用极为普遍，农药中毒时有发生，已成为危害该地区农村居民健康的主要因素之一。本研究对彭州市2010年1月—2017年12月农药中毒情况进行分析，以期全面掌握该地区生产性农药中毒的现状、危害程度、发病规律及其特点，为制定农药中毒预防控制措施提供科学依据。现将分析结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 资料
据彭州市2014年社会发展情况显示，彭州市户籍人口80.62万人，非农业人口28.36万人，是一个典型的农业县。本文数据选取自中国疾病预防控制中心职业病网络直报系统中2010—2017年彭州市全部农药中毒报告病例，经剔重和查错处理后，共得到农药中毒病例1 637例。具体包括：生产性中毒63例，非生产性中毒1 574例；彭州市境内有24家医院（3家市级医院，3家社区卫生服务中心，18家乡镇卫生院）进行过农药中毒病例报告，共报告1 238例，另有四川省境内42家医院进行过农药中毒病例报告，共报告399例。
1.2 方法
将2010—2017年全部网络直报农药中毒数据导入Excel 2007整理后，采用SPSS 21.0统计学软件分析农药中毒病例变化趋势，并对年龄、性别、季节和农药种类的分布进行分析。连续性变量使用均数±标准差（x±s）进行描述，两组间比较采用独立样本t检验；分类变量通过相对频数计算，组间比较采用X2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 各年度农药中毒情况分析
彭州市2010—2017年全部网络直报农药中毒共计1 637例，死亡59例，病死率3.60%。生产性农药中毒63例（占3.85%），死亡2例，病死率3.17%。非生产性农药中毒1 574例（占96.15%），死亡57例，病死率3.62%。生产性农药中毒和非生产性农药中毒的病死率差异无统计学意义（X2 = 0.035，P > 0.05）。生产性中毒以自用者为主，受雇者出现生产性中毒的多呈散发现象；自用者在2013年出现生产性中毒病例最多。非生产性中毒以自服为主，其中误服导致的非生产性中毒各年例数差异不大；自服导致的非生产性中毒在2013年最多。生产性和非生产性农药中毒发病例数波动有相似的趋势。各年间总体病死率比较，差异无统计学意义（X2 = 5.536，P > 0.05）。见表 1。
表 1 各年彭州市2010—2017年农药中毒病例分布年份 所有中毒 生产性中毒 非生产性中毒 例数 死亡例数 病死率/% 受雇例数 自用例数 总计例数 死亡例数 病死率/% 误服例数 自服例数 总计例数 死亡例数 病死率/% 2010 139 7 5.04 4 3 7 1 14.29 41 91 132 6 4.55 2011 199 3 1.51 0 8 8 0 0.00 43 148 191 3 1.57 2012 194 9 4.64 1 12 13 1 7.69 38 143 181 8 4.42 2013 278 9 3.24 1 15 16 0 0 38 224 262 9 3.44 2014 243 10 4.12 0 2 2 0 0 52 189 241 10 4.15 2015 202 5 2.48 0 6 6 0 0 40 156 196 5 2.55 2016 210 8 3.81 0 5 5 0 0 52 153 205 8 3.90 2017 172 8 4.65 0 6 6 0 0 47 119 166 8 4.82 合计 1 637 59 3.60 6 57 63 2 3.17 351 1 223 1 574 57 3.62 2.2 中毒病例年龄特征
各年龄组都有农药中毒病例，中毒病例的平均年龄为（41.95 ± 19.33）岁，年龄最小者1岁，最大者93岁，30 ~ < 45岁年龄组的农药中毒病例最多（占25.11%），18岁以下农药中毒病例相对较少。生产性农药中毒病例平均年龄为（47.05 ± 15.38）岁，非生产性农药中毒病例平均年龄为（41.75 ± 19.45）岁，其年龄差异有统计学意义（t = 2.652，P < 0.05）。随着年龄的增加，农药中毒病例总病死率和非生产性农药中毒病例病死率均逐渐升高，各年龄组之间总病死率差异、非生产性农药中毒病死率差异均有统计学意义（X2 = 33.575、34.347，P < 0.05）。见表 2。
表 2 彭州市2010—2017年农药中毒病例年龄分布年龄/岁 所有中毒 生产性中毒 非生产性中毒 中毒例数 死亡例数 病死率/% 中毒例数 死亡例数 病死率/% 中毒例数 死亡例数 病死率/% 0~ 138 1 0.72 5 0 0 133 1 0.75 18~ 366 4 1.09 5 1 20.00 361 3 0.83 30~ 411 9 2.19 14 0 0 397 9 2.27 45~ 394 18 4.57 26 0 0 368 18 4.89 60~ 324 27 8.23 13 1 7.69 315 26 8.25 合计 1 637 59 3.60 63 2 3.17 1 574 57 3.62 2.3 农药中毒病例性别分布特征
农药中毒病例男女性别比1:1.06。男女性别都表现为非生产性农药中毒例数多于生产性农药中毒例数。男性农药中毒例数总计794例，死亡30例，病死率3.78%；女性农药中毒例数843例，死亡29例，病死率3.44%。两者病死率差异无统计学意义（X2 = 0.135，P > 0.05）。见表 3。
表 3 彭州市2010—2017年农药中毒病例性别特征性别 所有中毒 生产性中毒 非生产性中毒 中毒例数 死亡例数 病死率/% 中毒例数 死亡例数 病死率/% 中毒例数 死亡例数 病死率/% 男 794 30 3.78 32 2 6.25 762 28 3.67 女 843 29 3.44 31 0 0 812 29 3.57 合计 1 637 59 3.60 63 2 3.17 1 574 57 3.62 2.4 农药中毒病例季节分布
总体看，春季和夏季的生产性和非生产性农药中毒病例数都相对较多，且只有春季和夏季出现了生产性农药中毒死亡病例。所有中毒病例中，四个季节的总病死率差异无统计学意义（X2 = 0.116，P > 0.05）。见表 4。
表 4 彭州市2010—2017年农药中毒病例季节分布季节 所有中毒 生产性中毒 非生产性中毒 中毒例数 死亡例数 病死率/% 中毒例数 死亡例数 病死率/% 中毒例数 死亡例数 病死率/% 春季(3—5月） 455 17 3.77 17 1 5.88 434 16 3.69 夏季(6—8月） 448 15 3.35 19 1 5.26 429 14 3.26 秋季(9一11月） 386 14 3.63 19 0 0 367 14 3.81 冬季（2—翌年2月） 352 13 3.69 8 0 0 344 13 3.78 合计 1 637 59 3.60 63 2 3.17 1 574 57 3.62 2.5 农药中毒药品种类情况
中毒病例涉及7大类27个农药品种。除草剂中毒病例最多，以百草枯中毒为主，共计817人，占所有中毒人数的49.91%，死亡40人，占总死亡人数的67.80%。有机磷农药中毒病例数居第二，占14.84%。我们合并致病死率低、中毒人数少的农药，将所有农药分为杀虫剂、有机磷、除草剂以及其他四大类，其病死率分别为5.47%（7/128）、2.88%（7/243）、4.90%（40/817）、1.12%（5/449），四者病死率比较，差异有统计学意义（X2 = 13.588，P < 0.05），其中以杀虫剂、除草剂的病死率高。见表 5。
表 5 彭州市2010—2017年农药中毒病例药品种类情况农药品种 所有中毒 生产性中毒 非生产性中毒 中毒例数 死亡例数 病死率/% 中毒例数 死亡例数 病死率/% 中毒例数 死亡例数 病死率/% 杀虫剂 128 7 5.47 11 1 9.09 117 6 5.13 有机磷 243 7 2.88 10 0 0 233 7 3 拟菊酯类 95 0 0 3 0 0 92 0 0 氨基甲酸类 3 0 0 1 0 0 2 0 0 杀虫双 8 0 0 0 0 0 8 0 0 有机氯类 18 0 0 1 0 0 17 0 0 其他杀虫剂 128 2 1.56 11 0 0 117 2 1.71 杀囷剂 15 0 0 0 0 0 15 0 0 杀鼠剂 114 1 0.88 0 0 0 114 1 0.88 除草剂 817 40 4.90 22 1 4.55 795 39 4.91 混合制剂 4 0 0 1 0 0 3 0 0 生化农药 7 0 0 1 0 0 6 0 0 其他 57 2 3.51 2 0 0 55 2 3.64 合计 1 637 59 3.60 63 2 3.17 1 574 57 3.62 3. 讨论
彭州市从2009年底开始实行农药中毒网络报告。本次调查发现，彭州市2010—2017年的农药中毒报告病例数呈现先上升后下降的趋势，在2013年达到最高值，这与四川省农药中毒病例报告的总体趋势一致[4]。这可能是因为近几年该地区的城市扩张和工业的快速发展，农村农业用地和劳动力减少，导致农药的使用减少，居民接触农药的机会减少。但不排除漏报、迟报的可能[4]。生产性中毒以自用者为主，可能与某些农民对农药危害认识不足，个人防护意识差等有关。非生产性中毒以自服为主，自服原因尚不明确，但据以往经验，多用于自杀。建议有关部门积极调查该类人群自服农药的原因，为进行有效干预提供参考。同时每年误服导致的非生产性中毒也有一定数量，且和生产性农药中毒例数的各年间波动趋势类似，提示生产性农药的使用可能会带来误服的可能；因此建议加强农药管理，提高防范意识。
从年龄特征来看，各年龄组都有农药中毒发生，平均年龄为41.95岁，高于四川省农药中毒病例的平均年龄39.81岁[4]，且以30 ~＜45岁年龄组中毒例数最多（占25.11%）。可能与该年龄段人群承受的工作、生活压力等有关；这一年龄段也是生产性农药使用者的主体人群。对于非生产性农药中毒群体可利用多种传播媒介，多宣传心理卫生知识，提高心理健康水平，使其妥善处理婚姻、家庭、社会矛盾，正确面对应激事件，及时化解情感危机，避免走向轻生的极端道路[5]。对于农村老年人，特别是农村留守老人应给予更多关心支持，关注其身体、心理健康，从社会、经济、文化、心理等多方面给予支持和关怀。
从性别特征来看，彭州市女性发生农药中毒多于男性，这可能与本地区农村劳动力现状有关。男性青壮年多外出打工，女性留在农村承担了大量的农业生产活动[6]。非生产性农药中毒女性病例亦多于男性，可能和女性心理承受力较低，遇到不如意的事情，容易产生轻生念头有关，本调查结果和其他地区的报道[7]基本一致。
就季节分析，春季和夏季农药中毒病例数相对较多，且只有春季和夏季出现了生产性农药中毒死亡病例，这是因为春夏两季是本地区农业生产使用农药防治病虫害的高峰期。造成生产性中毒的原因可能是由于某些农民对农药危害认识不足，未认真阅读农药使说明书，在配制、喷洒农药时没有或未正规使用符合防护标准的手套、口罩等个人防护用品，因此要在广大农民中普及农药毒害知识，使其掌握安全用药方法，做好个人防护[8]，减少农药中毒的发生。
从农药中毒的药品来看，以除草剂中毒为主。除草剂类农药毒性强，价格便宜且容易得到，应加强此类药品的管理。
本文也分析了彭州市2010—2017年农药中毒的病死率。生产性和非生产性中毒、各年份间中毒、不同性别间中毒、不同季节间中毒的病死率差异均无统计学差异（P > 0.05）；病死率仅在年龄、不同致毒农药品种间不同（P < 0.05）。随着年龄的增加，病死率升高，这可能是因为年纪大者，尤其是老年人发生农药中毒后与基础疾病叠加，导致临床救治更加困难[9]；杀虫剂、除草剂致死率高，可能是因为这两类农药经常使用，品种毒性较大，且农业劳作中对它们的需求较大，导致这两种类型农药的暴露率相对较高，最终导致病死率高。
需要指出的是，由于当地医院接到重症中毒病例（如百草枯中毒）时，有一部分病例被马上转送至上级医院，该部分病例最后的预后结果（包括死亡例数）在本文采用的网络直报系统里是反映不出来的，因此毒性较大农药实际导致的病死率还会高于本文采用的病死率。这也是本文调查采用数据的局限性所在。希望今后职业病网络直报系统能进一步追踪异地转诊病例预后情况，建立更为完善的农药中毒统计体系。
农药中毒是一项重要的公共卫生问题。规范农药使用方法、宣传安全使用、保管农药的知识（尤其是高危季节的农药使用）、规范农药销售和购买程序，将有助于减少农药中毒发生。同时，应对留守妇女和老年人给予更多关心支持。此外，应呼吁政府加大农药研发力度，尽快研制出高效、低残留、低毒和无毒的绿色农药并加以推广[10]。
本研究分析的农药中毒数据来源于国家职业病网络直报系统，但由于一些基层卫生医疗机构漏报现象的存在，网络报告病例数可能会低于实际农药中毒人数，因此并不能完全反映彭州市农药中毒的真实情况。然而本研究结果仍可以作为初步一线资料，为各地区开展农药中毒调查和干预提供参考。
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表 1 研究对象基本资料及指标检测结果
编号 病例类型 年龄/岁 性别 TCE接触时间/d 临床分型 病程/da ALT(U/L) IgG/(g/L) ANA 1 慢性期患者 20 男 41 重症多形红斑 39 53.0 7.41 阴性 2 慢性期患者 49 男 54 重症多形红斑 50 46.0 5.39 阴性 3 慢性期患者 43 男 25 大疱性表皮松 18 19.0 7.93 阴性 4 慢性期患者 35 女 23 重症多形红斑 59 42.0 9.62 阴性 5 慢性期患者 24 男 30 重症多形红斑 71 227.0 5.90 阴性 6 慢性期患者 18 女 30 重症多形红斑 60 59.0 8.78 阴性 7 慢性期患者 21 男 30 重症多形红斑 47 44.0 7.61 阴性 8 慢性期患者 48 男 31 重症多形红斑 54 32.0 5.81 阴性 9 慢性期患者 17 男 31 重症多形红斑 61 274.0 4.74 阴性 10 慢性期患者 20 男 29 重症多形红斑 18 223.0 11.62 阴性 11 治愈者 18 女 30 重症多形红斑 601 10.0 8.53 阳性c 12 治愈者 21 男 30 重症多形红斑 259 6.0 40.38 阳性c 13 治愈者 24 男 37 多形红斑 104 88.0 8.29 阴性 14 治愈者 19 男 26 多形红斑 123 10.0 6.77 阳性c 15 治愈者 29 女 38 多形红斑 925 11.0 11.84 阴性 [注]a慢性期患者为采血时的病程，治愈者为痊愈时间；b重症多形红斑患者在后续治疗期间进展为大疱性表皮松解症；c滴度为1：100 
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