Correlation analysis of blood lead, blood routine and reticulocyte parameters in patients with occupational chronic lead poisoning
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+ English摘要:目的
了解职业性慢性铅中毒患者血铅与血常规及网织红细胞参数的相关性，为职业性慢性铅中毒辅助诊断和疗效观察提供科学依据。
方法选择117例职业性慢性铅中毒患者和住院排铅患者为研究组，选取同期来院健康体检的105名正常人为健康体检组，用全自动血细胞分析仪测定两组血常规及网织红细胞参数，分析血铅水平与这些指标的相关性。
结果铅中毒组网织红细胞（RET）显著高于健康体检组、接铅正常组及铅吸收组（P < 0.05）；三个研究组弱荧光强度网织红细胞（LFR）均高于健康体检组，中荧光强度网织红细胞（MFR）、未成熟网织红细胞指数（IRF）、网织红细胞成熟指数（RMI）均低于健康体检组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；铅中毒组强荧光强度网织红细胞（HFR）低于接铅正常组和铅吸收组（P < 0.05）。血铅水平与RET呈正相关（r=0.477，P < 0.01），与血红蛋白（HGB）计数呈负相关（r=-0.203，P < 0.05），与白细胞（WBC）计数呈负相关（r=-0.203，P < 0.05），与血小板（PLT）呈负相关（r=-0.192，P < 0.05）。
结论职业性慢性铅中毒对患者的血常规及网织红细胞参数存在一定影响，网织红细胞相关参数可作为铅中毒患者的早期辅助诊断指标。
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职业性慢性铅中毒是在职业过程中较长时间铅暴露所致的以造血系统、神经系统、消化和泌尿系统等损害为主的全身性疾病[1-2]，实验室检查指标首选血铅，主要反映近期铅暴露量和软组织中铅含量。铅进入体内后有95%与红细胞结合，主要影响红细胞、血红蛋白、网织红细胞等的合成[3]。本文研究了117例患者铅负荷与血常规指标和网织红细胞参数的相关性，以期为发现铅中毒的早期辅助筛查指标提供依据。
1. 对象与方法
1.1 对象
选取2015年3月至2018年10月安徽省第二人民医院（安徽省职业病防治院）职业病科收治的铅中毒患者和住院排铅患者作为研究组，共117例，其中男性83例，女性34例，平均年龄（42.02 ± 9.23）岁。参照《职业性慢性铅中毒的诊断》（GBZ 37-2015）[4]，血铅值> 600 μg/L为铅中毒诊断前提。将研究组细分为接铅正常组（< 400 μg/L组）、铅吸收组（400 ~ 600 μg/L）和铅中毒组（> 600 μg/L），并选取同期来院做健康体检的年龄、性别构成相似的正常人作为健康体检组，共105例，其中男性76例，女性29例，平均年龄（39.25 ± 8.69）岁，均无铅、镉等职业病危害因素接触史。所有研究对象均排除感染性疾病和其他血液系统疾病。健康体检组和研究组性别分布差异无统计学意义（χ性别2 = 0.06，P = 0.812）；两组年龄差异虽有统计学意义（t年龄 = - 2.30，P = 0.023），但考虑到两组研究对象实际平均年龄相差并不大，并且年龄对本次研究在两组间所涉及指标的影响较小，故认为仍可进行比较。研究组3个亚组间性别和年龄比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
表 1 研究组各分组研究对象基本情况（例） 组别 性别 年龄/岁 男 女 < 30 30 ~ 40 ~ ≥50 接铅正常组 25 13 6 7 17 8 铅吸收组 40 14 5 10 27 12 铅中毒组 18 7 2 4 11 8 χ2值 0.82 P值 > 0.05 > 0.05a 注：a Fisher确切概率法所得P值 1.2 方法
1.2.1 血铅测定
按照《血中铅的石墨炉原子吸收光谱测定方法》（WS/T 20-1996）[5]，将20 mL硝酸溶液（体积分数1%）、10 mL Triton X-100溶液（体积分数1%）与70 mL水混合作为稀释液。抽取2 mL空腹静脉血肝素抗凝，全血用稀释液1:10稀释后，用PE-900T石墨炉原子吸收仪（珀金埃尔默公司，美国）测定血铅浓度，同时测定由中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所提供的质控样品。检测后剩余样本于- 20 ℃下保存。
1.2.2 血常规测定
抽取静脉血2 mL，EDTA-K2抗凝，直接用XT- 4000i全自动血液分析仪及配套试剂（希森美康公司，日本）检测，血常规质控样品由迈克生物股份有限公司提供。检测后剩余样本- 20 ℃留存。
1.2.3 检测项目
血常规项目：红细胞（RBC）计数、血红蛋白（HGB）水平、白细胞（WBC）计数、网织红细胞（RET）、血小板（PLT）计数等；评估网织红细胞成熟度的参考指标：强荧光强度网织红细胞（high fluorescent reticulocyte，HFR）；中荧光强度网织红细胞（middle fluorescent reticulocyte，MFR）；弱荧光强度网织红细胞（low fluorescent reticulocyte，LFR）；未成熟网织红细胞指数（immature reticulocyte index，IRF）表示不成熟网织红细胞的百分比，IRF =（MFR + HFR）/RET × 100%；网织红细胞成熟指数（reticulocyte maturity index，RMI）=（MFR + HFR）/LFR × 100%。
1.2.4 统计学分析
用Excel建立数据库，SPSS 19.0软件进行分析，计量资料用均数±标准差（x ± s）表示。健康体检组和研究组性别比较、研究组内性别构成、年龄构成比较采用χ2检验；健康体检组和研究组年龄比较采用独立样本t检验；不同组别的血铅、血常规及网织红参数进行方差分析及t检验；血铅与RET、HGB、WBC、PLT相关性分析使用线性相关与线性回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 研究组和健康体检组血常规比较
研究组血铅水平高于健康体检组，差异有统计学意义（P < 0.01）。两组RBC、HGB、WBC、PLT计数比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；研究组RET计数高于健康体检组，差异有统计学意义（P < 0.01）。见表 2。
表 2 健康体检组和研究组血常规比较（x ± s） 组别 例数 血铅（μg/L) RBC(1012/L) HGB(g/L) WBC(109/L) PLT(109/L) RET(109/L) 健康体检组 105 19.51 ± 9.11 4.60 ± 0.42 136.57 ± 13.04 6.55 ± 1.15 202.35 ± 56.59 48.62 ± 13.02 研究组 117 487.14 ± 169.32 4.70 ± 0.67 133.66 ± 19.17 6.18 ± 2.03 193.49 ±56.18 61.74 ±39.23 t值 -29.83 1.24 -1.35 -1.58 -0.99 3.29 P值 < 0.01 0.22 0.19 0.12 0.33 < 0.01 2.2 不同血铅水平组与健康体检组之间血常规比较
不同组别血铅水平差异有统计学意义（P < 0.01）；进一步两两比较，血铅水平由高到低依次为铅中毒组>铅吸收组>接铅正常组>健康体检组（P < 0.05）。105例健康体检组体检人群血铅水平为（2.4 ~ 39.7 μg/L），接铅正常组血铅最低水平为207.2 μg/L，铅中毒组血铅最高水平为1 384 μg/L。各组RET计数比较，差异有统计学意义（P < 0.05），进一步两两比较，铅中毒组RET高于健康体检组、接铅正常组、铅吸收组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；各组RBC、HGB、WBC和PLT间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 3。
表 3 各组血常规指标比较（x ± s） 组别 例数 血铅水平/(μg/L) RBC(1012/L) HGB(g/L) WBC(109/L) PLT(109/L) RET(109/L) 健康体检组 105 19.51 ± 9.11 4.60 ± 0.42 136.57 ± 13.04 6.55 ± 1.15 202.35 ± 56.59 48.62 ± 13.02 接铅正常组 38 318.69 ± 57.88a 4.65 ± 0.52 135.45 ± 18.31 5.75 ± 1.67 185.76 ±61.43 49.86 ± 17.91 铅吸收组 54 495.59 ± 49.52ab 4.74 ± 0.55 135.87 ± 15.71 6.18 ± 2.12 188.78 ± 51.29 54.63 ± 22.28 铅中毒组 25 724.94 ± 154.93abc 4.69 ± 1.05 126.16 ±25.29 6.82 ± 2.23 215.40 ± 54.60 95.17 ± 65.92abc F值 1 264.89 0.66 2.56 2.63 2.25 18.63 P值 < 0.01 0.58 0.06 0.05 0.09 < 0.01 注：a与健康体检组相比，P < 0.05；b与接铅正常组相比，P < 0.05；c与铅吸收组相比，P < 0.05 2.3 研究组血铅与RET、HGB、WBC、PLT相关性分析
117例研究组工人血铅水平与RET结果呈正相关（r = 0.477，P < 0.01），相关方程Y = 0.11 X + 7.97；血铅水平与HGB含量呈负相关（r = - 0.203，P < 0.05），相关方程Y = - 0.027 X + 146.67；血铅水平与WBC计数呈负相关（r = - 0.203，P < 0.05），相关方程Y = - 0.002 X + 4.99，血铅与PLT计数呈负相关（r = - 0.192，P < 0.05），相关方程Y = 0.064 X + 162.41。
2.4 各组网织红相关参数比较
四组人群LFR、MFR、HFR、IRF、RMI差异均有统计学意义（P < 0.01）。进一步两两比较结果显示：3个研究组的LFR均高于健康体检组，MFR、IRF、RMI均低于健康体检组（P < 0.05）；铅中毒组HFR低于接铅正常组和铅吸收组（P < 0.05）。见表 4。
表 4 研究组和健康体检组网织红相关参数的比较（x ± s） 组别 例数 血铅/(μg/L) LFR/% MFR/% HFR/% IRF/% RMI/% 健康体检组 105 19.51 ± 9.11 95.38 ± 2.52 4.35 ± 2.35 0.27 ± 0.16 4.62 ± 2.52 4.92 ± 2.89 接铅正常组 38 318.69 ± 57.88a 97.86 ± 1.24a 1.74± 1.21a 0.39 ± 0.21 2.14 ± 1.24a 2.20 ± 1.29a 铅吸收组 54 495.59 ± 49.52ab 97.60 ± 1.55a 1.96± 1.52a 0.44 ± 0.27a 2.40 ± 1.55a 2.49 ± 1.65a 铅中毒组 25 724.94 ± 154.93abc 97.35 ± 1.94a 2.47 ± 1.74a 0.18 ± 0.15bc 2.65 ±1.94a 2.76 ± 2.10a F值 1 264.89 18.73 23.50 3.08 18.73 18.02 P值 < 0.01 < 0.01 < 0.01 0.03 < 0.01 < 0.01 注：a与健康体检组相比，P < 0.05，b与接铅正常组相比，P < 0.05；c与铅吸收组相比，P < 0.05 3. 讨论
血铅是近期铅接触的敏感指标，这也是目前铅中毒的主要诊断依据[1, 6]，本研究中铅中毒组血铅水平均高于健康体检组（P < 0.01）。铅对造血系统的影响，主要通过抑制δ氨基乙烯丙酸脱水酶（δ-ALAD）转化成原卟啉[7]，铅还能抑制亚铁螯合酶[8]，使原卟啉进一步在体内储积，使得HGB合成减少。由于骨髓内铁的利用受障碍，红细胞铁结合量减少，幼稚红细胞及红细胞内游离铁增加，铅还影响红细胞中的核糖核蛋白体和可溶性的核糖核酸（mRNA），而干扰珠蛋白的合成，最后导致血红蛋白（HGB）降低；另外，进入血液的铅与红细胞结合后，降低红细胞膜的磷脂含量，影响红细胞膜的流动性，从而缩短红细胞寿命[8]。本研究中铅中毒组、铅吸收组及接铅正常组HGB均在正常参考值范围内，差异也无统计学意义（P > 0.05），但也可以发现随着血铅水平增高，HGB略有下降。网织红细胞（RET）是介于晚幼红细胞和成熟红细胞之间的过渡细胞，本研究中铅中毒组RET高于健康体检组、接铅正常组、铅吸收组（P < 0.05），117例患者血铅与RET结果呈正相关，与HGB呈负相关，表明骨髓受到铅毒性刺激后，引起HGB的合成障碍，血红蛋白下降，刺激骨髓释放网织红细胞入血，出现网织红细胞的升高[9-10]，因此，RET是可用来评价血铅毒性对骨髓红细胞生成影响的重要指标之一。
RET荧光强度越高，说明网织红细胞越幼稚[11]。本研究中接铅正常组及铅吸收组与健康体检组相比，网织红细胞相关参数LFR、HFR升高，提示接铅早期，骨髓是代偿性增生的，但随着血铅体内蓄积水平增高，HFR逐渐下降直至低于健康体检组，同时，评价网织红细胞成熟度的相关指数（IRF、RMI）均比健康体检组低（P < 0.05），提示铅中毒抑制了骨髓的造血系统。与之相反，缺铁性贫血的网织红细胞相关参数均是上升的。因此，网织红细胞相关参数的检测对铅中毒所致HGB减低的贫血在铅中毒鉴别诊断和疗效观察上有重要的临床应用价值。
虽然血铅水平与WBC和PLT呈较弱的负相关（r < 0.3），但研究组WBC、PLT都在正常范围内，且与健康体检组相比差异没有统计学意义（P > 0.05），提示血液中的铅可能对WBC、PLT存在影响，但也容易受到多种非铅因素影响[12]，故临床上常不把WBC和PLT作为辅助诊断指标。
综上，血常规检测在铅中毒时具有重要的临床意义，网织红细胞相关参数的检测也有助于全面判定铅中毒患者的骨髓增生程度，因此，网织红细胞相关参数可以作为职业性慢性铅中毒辅助诊断指标[13]，当然血常规受到个体的生活习惯、营养状况、感染、生理情况等因素影响，特异性低，临床上有必要进一步探索更加敏感的早期效应指标。
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表 1 研究组各分组研究对象基本情况
（例） 组别 性别 年龄/岁 男 女 < 30 30 ~ 40 ~ ≥50 接铅正常组 25 13 6 7 17 8 铅吸收组 40 14 5 10 27 12 铅中毒组 18 7 2 4 11 8 χ2值 0.82 P值 > 0.05 > 0.05a 注：a Fisher确切概率法所得P值 
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表 2 健康体检组和研究组血常规比较
（x ± s） 组别 例数 血铅（μg/L) RBC(1012/L) HGB(g/L) WBC(109/L) PLT(109/L) RET(109/L) 健康体检组 105 19.51 ± 9.11 4.60 ± 0.42 136.57 ± 13.04 6.55 ± 1.15 202.35 ± 56.59 48.62 ± 13.02 研究组 117 487.14 ± 169.32 4.70 ± 0.67 133.66 ± 19.17 6.18 ± 2.03 193.49 ±56.18 61.74 ±39.23 t值 -29.83 1.24 -1.35 -1.58 -0.99 3.29 P值 < 0.01 0.22 0.19 0.12 0.33 < 0.01
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表 3 各组血常规指标比较
（x ± s） 组别 例数 血铅水平/(μg/L) RBC(1012/L) HGB(g/L) WBC(109/L) PLT(109/L) RET(109/L) 健康体检组 105 19.51 ± 9.11 4.60 ± 0.42 136.57 ± 13.04 6.55 ± 1.15 202.35 ± 56.59 48.62 ± 13.02 接铅正常组 38 318.69 ± 57.88a 4.65 ± 0.52 135.45 ± 18.31 5.75 ± 1.67 185.76 ±61.43 49.86 ± 17.91 铅吸收组 54 495.59 ± 49.52ab 4.74 ± 0.55 135.87 ± 15.71 6.18 ± 2.12 188.78 ± 51.29 54.63 ± 22.28 铅中毒组 25 724.94 ± 154.93abc 4.69 ± 1.05 126.16 ±25.29 6.82 ± 2.23 215.40 ± 54.60 95.17 ± 65.92abc F值 1 264.89 0.66 2.56 2.63 2.25 18.63 P值 < 0.01 0.58 0.06 0.05 0.09 < 0.01 注：a与健康体检组相比，P < 0.05；b与接铅正常组相比，P < 0.05；c与铅吸收组相比，P < 0.05
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表 4 研究组和健康体检组网织红相关参数的比较
（x ± s） 组别 例数 血铅/(μg/L) LFR/% MFR/% HFR/% IRF/% RMI/% 健康体检组 105 19.51 ± 9.11 95.38 ± 2.52 4.35 ± 2.35 0.27 ± 0.16 4.62 ± 2.52 4.92 ± 2.89 接铅正常组 38 318.69 ± 57.88a 97.86 ± 1.24a 1.74± 1.21a 0.39 ± 0.21 2.14 ± 1.24a 2.20 ± 1.29a 铅吸收组 54 495.59 ± 49.52ab 97.60 ± 1.55a 1.96± 1.52a 0.44 ± 0.27a 2.40 ± 1.55a 2.49 ± 1.65a 铅中毒组 25 724.94 ± 154.93abc 97.35 ± 1.94a 2.47 ± 1.74a 0.18 ± 0.15bc 2.65 ±1.94a 2.76 ± 2.10a F值 1 264.89 18.73 23.50 3.08 18.73 18.02 P值 < 0.01 < 0.01 < 0.01 0.03 < 0.01 < 0.01 注：a与健康体检组相比，P < 0.05，b与接铅正常组相比，P < 0.05；c与铅吸收组相比，P < 0.05
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