百草枯是一种高毒性吡啶类的快速接触性除草剂，对人畜具有很强的毒性，呼吸道吸入、口服及皮肤接触均会造成心、肝、肾及神经系统等多个器官的损伤，且病死率较高，目前并未有特效的解毒药物^[1]。早期血液中百草枯浓度（本文中百草枯浓度均是指质量浓度）越高，患者死亡风险相对越高，因此，检测入院时患者血浆中百草枯浓度对临床救治有重要意义，目前血浆中百草枯浓度已是公认的预测百草枯中毒患者预后常用的指标，百草枯中毒严重指数（severity index of paraquat poisoning，SIPP）是指血浆中百草枯浓度与中毒至就诊时间的乘积，常用来评估患者的预后情况^[2]。王伟等^[3]研究发现，入院时SIPP对急性百草枯中毒患者21 d死亡预测的灵敏度为86.84%，王夏等^[4]得出相似结论，认为入院时SIPP与敌草快中毒的严重程度及预后均密切相关。为准确评估急性百草枯中毒后的预后情况，本研究以入院时SIPP为基础，分析相关指标与预后的相关性，以期为患者提供一个具有指导意义的治疗策略。

1.   对象与方法

1.1   对象

选取2017年1月—2019年2月收治的70例急性百草枯中毒患者为研究对象，其中男性患者38例，女性患者32例，平均年龄（39.56 ± 2.02）岁。参考相关文献^[5]，根据患者血毒检测浓度及临床症状对患者进行分型：暴发型8例，中重型45例，轻型17例。纳入标准：（1）所有纳入研究对象均符合《急性百草枯中毒诊治专家共识（2013）》的临床诊断标准^[6]；（2）均为口服百草枯导致的中毒；（3）均经过血液净化、洗胃、补液、利尿、抑制全身炎症等积极治疗；（4）在中毒10 h内至医院就诊；（5）患者及患者家属均签署知情同意书；（6）患者年龄均在18岁及以上。排除标准：（1）既往合并心、肝、肾等重要器官功能障碍；（2）罹患恶性肿瘤；（3）合并血液系统疾病、糖尿病、免疫缺陷病；（4）同时服用了其他毒物者；（5）合并精神障碍患者；（6）主动放弃治疗自动出院者。本研究经阜阳市人民医院伦理委员会批准。

1.2   方法

1.2.1   治疗方法

所有入选研究对象根据分型情况进行治疗，其中主要治疗方式包括：促进毒物排出（利尿、补液及血液净化等）、阻断毒物吸收（包括洗胃、吸附剂、导泻及清洗等）、药物治疗（抗氧化剂及糖皮质激素冲击治疗等）、对症支持治疗（吸氧、抗生素、营养支持等）及中药的应用等。

1.2.2   观察指标

记录所有患者性别、年龄、洗胃方式（药物洗胃使用质量分数2%的碳酸氢钠溶液或白陶土悬液洗胃；非药物洗胃使用清水洗胃且洗胃后未使用白陶土）、中毒至入院时间（患者或其家属口述服毒时间至入院后开始抢救的这段时间长度）等。入院时立即抽取外周静脉血5 mL，应用质谱仪（美国，Waters ACQUITY UPLC-CLass液相质谱仪），采用高效液相色谱法用对患者血浆中百草枯浓度进行测定，SIPP =中毒至入院时间×血浆中百草枯浓度^[3]。入院后对患者进行体征监测，取患者入院后24 h内最大动脉压（maximum arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）、动脉血氧分压（PaO₂）、pH值及体温进行监测，对患者入院时肝损伤（Child-Pugh分级B/C级）^[7]、肾损伤（48 h内血肌酐升高＞25 μmol/L，或较中毒前升高＞50%以上，或尿量＜0.5 mL/（kg·h）^[8]、Na⁺、K⁺及白细胞（white blood cell，WBC）进行常规检查并记录，记录患者多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）发生情况及脏器损伤情况。从入院开始进行为期21 d的观察，对患者生存情况进行相应的统计及分析。

1.2.3   统计学分析

所有数据采用SPSS 23.0软件进行处理。年龄、SIPP等符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x ± s）表示，两组间差异采用独立样本t检验；性别等计数资料以例数和构成比表示，组间差异采用χ²检验。采用多因素logistic回归分析影响患者预后的相关因素，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线评估入院时SIPP及血浆中百草枯浓度对患者预后的预测价值。检验水准α = 0.05。

2.   结果

2.1   基本情况

对所纳入的70例研究对象进行为期21 d的观察，21 d内死亡29例（死亡组），病死率为41.43%，存活患者41例（存活组），存活率为58.57%。

2.2   两组患者一般资料分析

死亡组及存活组患者性别、年龄、药物洗胃、有创机械通气、入院前催吐占比差异均无统计学意义（P > 0.05），死亡组患者服毒至入院时间、入院时血浆中百草枯浓度及SIPP均大于存活组患者，差异具有统计学意义（P < 0.05），见表 1。由于患者实际服毒量、药液的浓度均无法准确获悉，因此本研究不以其作为服毒量的有效指标。

表  1  两组患者一般资料分析

项目	死亡组（n = 29）	存活组（n = 41）	χ2或t值	P值
男性例数	16	23	0.006	0.939
年龄/岁	39.45 ± 1.45	39.42 ± 1.44	0.086	0.932
服毒至入院时间/h	7.45 ± 0.35	5.21 ± 0.45	22.419	< 0.001
血浆中百草枯浓度/（mg/L）	2.68 ± 0.19	1.14 ± 0.21	31.419	< 0.001
SIPP/（h·mg/L）	14.39 ± 0.18	5.12 ± 0.21	192.763	< 0.001
药物洗胃例数	8	12	0.024	0.878
有创机械通气例数	19	22	0.984	0.321
入院前催吐例数	25	39	1.723	0.189

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2.3   两组患者入院时临床监测指标比较

入院时死亡组HR、肝肾损伤、PaO₂、Na⁺、pH值、WBC、呼吸频率（respiratory rate，RR）、肺纤维化及多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）比例均高于存活组患者，差异有统计学意义（P < 0.05），见表 2。

表  2  两组患者入院时临床监测指标比较

项目	死亡组（n = 29）	存活组（n = 41）	χ2或t值	P值
体温/℃	36.69 ± 0.41	36.71 ± 0.39	0.207	0.837
MAP/（mmHg）	94.89 ± 10.55	95.01 ± 10.48	0.047	0.963
HR/（次/min）	93.01 ± 5.68	80.45 ± 5.66	9.132	＜0.01
RR/（次/min）	23.15 ± 1.78	18.95 ± 2.01	9.022	＜0.01
PaO2/（mmHg）	87.01 ± 4.01	81.05 ± 5.11	5.239	＜0.01
pH值	7.51 ± 0.13	7.30 ± 0.12	6.968	＜0.01
Na+/（mmol/L）	148.01 ± 13.45	146.98 ± 13.89	0.310	0.758
K+/（mmol/L）	3.81 ± 0.35	3.85 ± 0.41	0.427	0.671
WBC/（× 109/L）	27.11 ± 1.55	19.89 ± 1.47	3.344	＜0.01
肝损伤①	19（65.52）	5（12.20）	21.435	＜0.01
肾损伤①	26（89.66）	16（39.02）	18.143	＜0.01
肺纤维化①	24（82.76）	7（17.07）	29.702	＜0.01
MODS①	16（55.17）	5（12.20）	14.940	＜0.01

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2.4   百草枯中毒患者预后的影响因素分析

以预后情况为因变量（死亡= 1，存活= 0），将肝损伤（有= 1，无= 0）、肾损伤（有= 1，无= 0）、肺纤维化（有= 1，无= 0）、MODS（有= 1，无= 0）及入院时SIPP、HR、PaO₂、Na⁺、pH值、WBC、RR（均为连续变量）作为自变量进行logistic回归分析。结果显示，入院时SIPP、肝损伤及肾损伤均是影响患者预后的独立危险因素（P < 0.05）。其中SIPP > 5.12 h·mg/L患者死亡的风险是SIPP ≤ 5.12 h·mg/L患者的3.52倍，肝损伤及肾损伤患者死亡风险分别是肝肾功能正常患者的5.46倍及3.90倍。见表 3。

表  3  百草枯中毒患者预后的影响因素分析

影响因素	β值	SE值	Wald χ2值	P值	OR（95%CI）值
SIPP	1.259	0.235	4.852	＜0.01	3.52（2.22 ~ 5.58）
肝损伤	1.698	0.359	8.329	＜0.01	5.46（3.31 ~ 9.01）
肾损伤	1.362	0.265	6.453	＜0.01	3.90（2.37 ~ 6.44）

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2.5   SIPP及血浆中百草枯浓度对预后的预测价值

ROC曲线分析结果发现：入院时血浆中百草枯浓度预测死亡的曲线下面积（area under curve，AUC） < 入院时SIPP预测死亡的AUC，差异具有统计学意义（P < 0.05），且入院时血浆中百草枯浓度的约登指数 < 入院时SIPP的约登指数。SIPP对死亡预测的概率曲线与实际死亡曲线较为吻合，其灵敏度、阴性预测值均较高，见表 4、图 1。

表  4  SIPP及血浆中百草枯浓度对预后的预测价值

项目	AUC值	P值	95%CI值	约登指数	最佳界值	灵敏度	特异度	阳性预测值	阴性预测值
SIPP	0.881	< 0.01	0.739 ~ 0.912	0.756	1.25	0.905	0.851	0.867	0.900
血浆中百草枯浓度	0.815	< 0.01	0.759 ~ 0.899	0.745	6.14	0.864	0.881	0.888	0.861
注：SIPP最佳界值单位为h·mg/L，血浆中百草枯浓度最佳界值单位为mg/L。

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图  1  SIPP及血浆中百草枯浓度预测预后ROC曲线

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3.   讨论

世界卫生组织报告显示，百草枯是服用农药自杀中较为常见的毒物^[9]。百草枯具有较强的毒性，3 mg/kg左右的剂量即会导致成人死亡^[3]，口服后2 h左右则会达到血浆峰浓度，大多数由于误服或自杀口服引起中毒，但也有少数患者因皮肤吸收而导致中毒死亡等。然而目前并无特效药治疗百草枯中毒，我国已在2016年停止了百草枯水剂的销售及使用情况^[10]。由于不同医院对于患者百草枯中毒的严重程度及预后的衡量标准不一致，医生并不能较准确地对患者病情严重程度及预后情况进行预测。因此，分析百草枯中毒患者的预后影响因素对早期治疗方案的调整具有一定的临床应用价值。

由于临床上就诊患者多数因不良情绪而选择服毒自杀，患者家属并不能准确判断中毒剂量，多数医生通常依据患者家属描述的“一口”“两口”进行大致的剂量判断。有些口服量较少、症状比较轻微的患者出于某种原因会将服毒量描述得更多，而一些不愿配合医治或不能表述的患者或家属提供的服毒量均较为保守。服毒时是否为酒后、是否为空腹、是否完全下咽也对结果存在影响。因此，在治疗百草枯中毒时，不建议医生完全采信患者或者家属对服毒量的描述。故本研究也未将服毒量纳入研究，以减少对统计结果产生的影响。本研究通过检测患者入院时血浆中百草枯浓度，分析患者预后情况与血浆中百草枯浓度及SIPP之间的关系。相关研究报道发现，临床上可根据患者摄入的百草枯浓度对中毒患者的病情严重程度进行评估^[4]。百草枯中毒后，患者体内会产生大量活性氧自由基，均会导致肺、心、肾、脑等组织器官细胞膜脂质过氧化，会对器官造成损害及组织缺血等。白细胞是产生氧自由基的主要细胞之一，所分泌的细胞因子在炎症反应、MODS及肾损伤中均发挥着重要的作用，WBC水平越高，百草枯中毒患者的病死率也随之越高^[11]。目前并无明确的百草枯中毒严重情况的评分标准，常通过口服量及器官组织损伤情况分为轻、中、重度及急性暴发型^[12]。有研究发现，急性暴发型患者会在较短的时间内出现多器官功能衰竭，且在中毒数小时内死于循环衰竭，多数患者不会超过3 d，其病死率为100% ^[1]。中度及重度会使机体出现急性肾衰竭，还会出现肺纤维化及重度性肝炎，并多在14 d左右死于急性肺损伤所致的呼吸衰竭。在本研究中死亡组患者出现组织器官损伤的发生率均显著高于存活组，提示器官的损坏与百草枯中毒患者死亡情况具有一定的相关性。

当百草枯进入体内被吸收入血后，在服毒后2 h左右会达到峰值^[13]。对患者血浆中百草枯浓度的检查，可以在一定程度上反映患者真实服毒量的大小，故在临床上具有重要的意义。在20世纪70年代末有学者提出血浆百草枯浓度与患者的预后有关^[14]。本研究数据中显示死亡组患者的服毒至入院时间、SIPP及入院时血浆中百草枯浓度均高于存活组，这与其他研究报道结果^[15]一致。多因素分析中，将中毒严重指数（SIPP）作为自变量纳入，由于其已包含服毒至入院时间及血浆中百草枯浓度，因此不再重复纳入自变量，调整肺纤维化、MODS及实验室指标等多个变量后，结果提示，SIPP、肝损伤及肾损伤均是影响患者预后的独立危险因素（P < 0.05），提示服毒后需及时进行抢救，SIPP较高会出现严重的临床结果，患者肝肾等脏器系统损伤范围的增大，也导致了死亡率的升高。ROC曲线分析结果发现，血浆中百草枯浓度及SIPP的AUC均较大，且具有较好的灵敏度。SIPP的AUC大于血浆中的百草枯浓度的AUC，提示SIPP具有更好的死亡预测参考价值。

综上所述，血浆中百草枯浓度及SIPP对百草枯中毒患者具有较高的预测价值，可作为早期评估患者百草枯中毒严重程度，能对早期优化并及时调整治疗方案有一定的参考价值。但由于本次研究中收集的样本量尚不是很多，所以今后对影响患者预后的独立危险因素还应进行详细研究做进一步证实。