Association of isopropanol exposure with chromosome damage of workers in electronic equipment manufacturing industry
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+ English摘要:目的 探讨异丙醇暴露对电子设备制造业从业人员染色体损伤水平的影响。方法 于2018年1—12月，选取290名已从事或拟从事异丙醇暴露作业的人员为调查对象。用气相色谱法测定研究对象岗位环境异丙醇浓度。利用胞质分裂阻滞微核试验测定研究对象微核率等染色体损伤指标。利用SPSS 16.0软件进行相关统计分析。结果 暴露组工人接触的异丙醇质量浓度为63.01（42.02，83.33）mg/m3。与对照组微核率和微核细胞率相比，暴露组微核率和微核细胞率显著升高（P < 0.001）；暴露组与对照组之间的淋巴细胞转换率差异无统计学意义（P > 0.05）。Poisson回归分析结果显示：（1）随着年龄增加，所有人员的平均微核率和微核细胞率也均增加；（2）相比对照组，异丙醇暴露组微核率增加558%（P < 0.001），微核细胞率增加487%（P < 0.001）；（3）异丙醇质量浓度每增加1 mg/m3，微核率计数增加0.016‰（P < 0.05），微核细胞率计数增加0.019‰（P < 0.05）；（4）接害工龄每增加1年，微核率计数增加0.047‰（P < 0.05），微核细胞率计数增加0.039‰（P < 0.05）。结论 异丙醇暴露可能会导致电子设备制造业从业人员的染色体损伤。
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异丙醇（isopropyl alcohol，简称IPA）又名仲丙醇、二甲基甲醇，是正丙醇的同分异构体，是一种澄清、无色、易燃的液体，略带苦味，气味类似于乙醇和丙酮的混合物[1]。异丙醇在工业生产和外部环境中广泛存在，接触人口数量众多[2-3]，如用作合成聚丙烯、乙酸异丙酯、丙酮等的原料，用作石油燃料的防冻添加剂，以及作为快速手消毒液的重要成分等；一些生活饮用水、化妆品和药品中也可以检测出异丙醇。美国1997年推荐的职业接触限值是983 mg/m3，丹麦1991年采用的职业接触限值是490 mg/m3，瑞典1991年采用的职业接触限值是350 mg/m3[2]。我国国家职业卫生标准GBZ 2.1—2019《工作场所有害因素职业接触限值第1部分：化学有害因素》中，异丙醇的职业接触限值为：时间加权平均容许浓度（PC-TWA）为350 mg/m3，短时间接触平均容许浓度（PC-STEL）为700 mg/m3。传统上异丙醇被认为是低毒物质，然而部分流行病学研究显示，异丙醇有一定的皮肤刺激性[3]，并可能引起神经系统毒作用[5]，近年来动物研究和人群研究发现异丙醇的职业暴露可能会诱发鼻腔和鼻旁窦恶性肿瘤的发生[6]。通常细胞内化学毒物最主要的靶物质是DNA和蛋白质，两者的改变可引起多种慢性疾病，如高血压、糖尿病和肿瘤等[7]。微核试验广泛用于药品、食品添加剂、农药、化妆品、工业化学品、环境污染物等遗传毒性的检测、安全性评价和遗传损害的监测，对于职业病危害的诊断也具有重要价值[8-11]。然而，到目前为止尚未在职业人群中评估慢性异丙醇暴露与染色体损伤的关联性。
本研究于2018年1—12月，选取已从事或拟从事异丙醇暴露作业的人员为调查对象，用气相色谱法测定研究对象岗位环境异丙醇浓度，用胞质分裂阻滞微核试验测定研究对象微核率等染色体损伤指标，分析探讨异丙醇暴露与染色体损伤水平的关系。
1. 对象与方法
1.1 对象
选取珠海市某电子加工厂290名已从事或拟从事异丙醇暴露作业的人员为调查对象。选择工龄超过1年的在异丙醇暴露岗位的作业人员作为暴露组，共49名；选取其余尚未从事异丙醇作业的人员作为对照组，共241名。
调查对象纳入标准：无肿瘤疾病史和家族史；除异丙醇外，近3个月未接触其他任何有毒有害或放射性物质；均知晓本项研究的意义并自愿签署了知情同意书。排除标准：无法完成有效问卷调查者；拒绝生物样品采集或其他原因导致最终生物样品采集、测量失败者；隐瞒职业接触史、肿瘤疾病史或家族史并被发现者。
1.2 方法
1.2.1 问卷调查
本研究采用自行设计的体检信息采集表进行调查，由经过统一培训并合格后上岗的调查员进行面对面访谈式问卷调查，内容包括：调查对象一般人口学特征和职业史等。
1.2.2 生物样品采集
所有调查对象于调查前一天晚上10时至第二天上午抽血前保持空腹，并于调查当日上午体检时采集静脉血5 mL，使用肝素钠抗凝。其中，1 mL血被立即用于胞质分裂阻滞微核试验。
1.2.3 微核试验
胞质分裂阻滞微核试验（cytokinesis-block micronucleus assay，CBMN）的主要试剂和仪器：RPMI1640培养基（Gibco公司，美国），胎牛血清（Gibco公司，美国），植物血凝素（Sigma-Aldrich公司，美国），细胞松弛素B（Sigma-Aldrich公司，美国），Giemsa溶液（Sigma-Aldrich公司，美国），二氧化碳培养箱（Thermo Scientific Forma公司，美国），光学显微镜（Olympus-CX21，Olympus-CX31）。试验详细步骤参见王甜等人的研究[12]。
淋巴细胞转化类型判定：根据细胞的外观和体积大小、核浆比例、胞核形态、染色质结构、核仁的有无及形态、胞浆颜色、胞浆内颗粒的有无等性质，将镜下淋巴细胞分为：转化型（表示T淋巴细胞已转化为体积较大的原淋巴细胞）、过渡型（表示T淋巴细胞正在向原淋巴细胞转化）和未转化型（表示T淋巴细胞尚未向原淋巴细胞转化）[13]。
微核判定标准：游离于胞质中，与主核完全分离或相切，呈圆形或椭圆形，边缘光滑，嗜色性与主核一致或略浅，直径小于主核[14]。所有阳性结果涂片均由两人判定。
微核率、微核细胞率及淋巴细胞转化率计算：微核率（‰）=微核数/1 000个双核细胞× 1 000‰；微核细胞率（‰）=含微核的双核细胞数/1 000个双核细胞× 1 000‰；淋巴细胞转化率（%）=（过渡型+ 转化型）/（过渡型+ 转化型+ 未转化型）× 100%。
1.2.4 空气样品采集
将装有5 mL蒸馏水的U型多孔玻板吸收管，以1 L/min的流量采集空气中的异丙醇，每个采样点采集3个平行样，连续采样3 d，具体步骤参见GBZ 159—2014《工作场所空气中有害物质监测的采样规范》[15]。
1.2.5 异丙醇浓度测量
暴露组人员主要分布在该电子加工厂封装岗位。以预调查为基础，在不影响工人生产的前提下，于每个异丙醇浓度接近的工作点上布置3个检测点，共布置9个检测点；对照组按照办公人员和上岗前人员分布在7个楼层，各布置7个点，共布置49个检测点。按照GBZ/T 160.48—2007《工作场所空气中有毒物质测定醇类化合物》[16]对空气样品中的异丙醇浓度进行测量，所有仪器都在检定合格有效期内。
1.2.6 统计学分析
所有问卷资料均由经过统一培训的录入人员双份平行录入至EpiData软件中，然后导入SPSS 16.0软件中进行建库。采用单样本Kolmogorov-Smirnov检验进行连续性变量的正态性检验，符合正态分布的采用均数±标准差（x ± s）表示，两组间差异比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的采用中位数（第25和第75分位数），即M（P25，P75）表示；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；用Poisson回归分析微核率和微核细胞率升高的影响因素。所有统计检验均为双侧检验，P < 0.05即认为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 基本情况
对照组人员均是上岗前或办公人员，部分员工有短暂接触二氧化锡和噪声史，无接触其他放射性物质或毒物史。对照组年龄（31.80 ± 6.34）岁，暴露组年龄（32.88 ± 6.98）岁；对照组男性181人、女性60人，暴露组男性31人、女性18人。两组人员年龄、性别差异无统计学意义（t年龄 = 1.070、χ2性别 = 2.902，P > 0.05）。
由于采样方法所限，无法采集个体浓度，故检测各个检测点浓度，结果显示暴露组异丙醇质量浓度63.01（42.02，83.33）mg/m3，高于对照组的0.00（0.00，1.30）mg/m3，差异有统计学意义（Z = 14.623，P < 0.05）。暴露组员工每周平均工作48 h，车间内有通风设施，个人有佩戴防毒口罩。
2.2 暴露组与对照组人群微核率、微核细胞率、淋巴细胞转化率的比较
微核率、微核细胞率、淋巴细胞转化率有效测定率（即排除溶血等原因，顺利完成微核试验的人员占比）均为100%（290/290）。
与对照组微核率0.00‰（0.00‰，0.00‰）和微核细胞率0.00‰（0.00‰，0.00‰）相比，暴露组微核率2.00‰（0.00‰，2.00‰）和微核细胞率1.00‰（0.00‰，2.00‰）均显著升高，差异有统计学意义（Z = 8.406、8.180，P < 0.001）；暴露组与对照组淋巴细胞转化率分别为（76.49 ± 4.03）%、（76.69 ± 4.54）%，差异无统计学意义（t = 0.323，P > 0.05）。
将岗位异丙醇质量浓度 < 80 mg/m3设为低暴露组（n = 29），≥80 mg/m3设为高暴露组（n = 20）。与低暴露组微核率1.00（0.00，2.00）‰、微核细胞率1.00‰（0.00，2.00）相比，高暴露组微核率2.00（1.00，3.00）‰、微核细胞率2.00（1.00，3.00）‰均显著升高（Z = 3.214、3.323，P < 0.001）；暴露组与对照组之间的淋巴细胞转化率分别为（76.38 ± 3.92）‰、（77.15 ± 5.39）‰，差异无统计学意义（t = -0.580，P > 0.05）。
2.3 不同特征人群之间微核率、微核细胞率比较
＞30岁组微核率和微核细胞率显著高于≤30岁组（P < 0.05）；暴露组微核率和微核细胞率显著高于对照组（P < 0.05）。见表 1。
表 1 不同人群微核率、微核细胞率比较[M（P25，P75）] 变量 微核率/‰ Z值 P值 微核细胞率/‰ Z值 P值 年龄/岁 ≤ 30（n = 127） 0.00（0.00，0.00） - 2.345 0.019 0.00（0.00，0.00） - 2.521 0.012 ＞30（n = 163） 0.00（0.00，1.00） 0.00（0.00，1.00） 性别 男（n = 212） 0.00（0.00，1.00） -1.913 0.056 0.00（0.00，1.00） -2.000 0.051 女（n = 78） 0.00（0.00，1.00） 0.00（0.00，1.00） 异丙醇暴露 暴露组（n = 49） 2.00（0.00，2.00） 8.406 < 0.001 1.00（0.00，2.00） 8.180 < 0.001 对照组（n = 241） 0.00（0.00，0.00） 0.00（0.00，0.00） 注：微核数、微核细胞数以该层所有人的检测数量之和计算。 2.4 微核率、微核细胞率的Poisson回归分析
将是否有异丙醇暴露、年龄、性别作为自变量，分别以微核率、微核细胞率为因变量，对290名研究对象微核率、微核细胞率的影响因素进行Poisson回归分析。结果显示：（1）年龄每增加1岁，微核率增加至原来的1.038倍，微核细胞率增加至1.043倍；（2）相比对照组，异丙醇暴露组微核率增加558%（P < 0.001），微核细胞率增加487%（P < 0.001）。见表 2。
表 2 290名研究对象微核率、微核细胞率的泊松分析项目 β值 标准误 Wald χ2值 P值 OR值 95%CI值 微核率 年龄/岁 0.037 0.013 8.673 0.003 1.038 1.013 ~ 1.064 性别（男vs.女） -0.137 0.192 0.515 0.473 0.872 0.599 ~ 1.269 异丙醇暴露（暴露组vs.对照组） 1.884 0.186 102.776 < 0.001 6.581 4.572 ~ 9.474 微核细胞率 年龄/岁 0.042 0.013 10.370 0.001 1.043 1.017 ~ 1.070 性别（男vs.女） -0.171 0.197 0.752 0.386 0.843 0.573 ~ 1.240 异丙醇暴露（暴露组vs.对照组） 1.771 0.190 86.649 < 0.001 5.875 4.046 ~ 8.529 2.5 异丙醇与微核率、微核细胞率的剂量-反应关系
在49名暴露组人员中，将异丙醇质量浓度（个体浓度以岗位浓度计）、接害工龄作为自变量，分别以微核率、微核细胞率为因变量，对微核率、微核细胞率的影响因素进行Poisson回归分析。结果显示：（1）异丙醇质量浓度每增加1 mg/m3，微核率计数增加至原来的1.021倍（P < 0.05），微核细胞率计数增加至1.020倍（P < 0.05）；（2）接害工龄每增加1年，微核率计数增加至原来的1.040倍（P < 0.05），微核细胞率计数增加至1.040倍（P < 0.05）。见表 3。
表 3 接触组异丙醇浓度与微核率、微核细胞率的剂量反应关系项目 β值 标准误 Wald χ2值 P值 OR值 95%CI值 微核率 异丙醇浓度/（mg/m3） 0.016 0.006 8.192 0.005 1.021 1.006 ~ 1.036 异丙醇接害工龄/年 0.047 0.017 7.499 0.042 1.040 1.001 ~ 1.081 微核细胞率 异丙醇浓度/（mg/m3） 0.019 0.008 6.652 0.010 1.020 1.005 ~ 1.035 异丙醇接害工龄/年 0.039 0.020 3.829 0.049 1.040 1.000 ~ 1.082 3. 讨论
近年来异丙醇的用量不断增加，异丙醇暴露人数也迅速增加[1]。异丙醇的呼吸系统和皮肤刺激性、中枢神经系统毒性已逐渐引起人们的重视。本次调查了49名异丙醇暴露人员，另外241人未接触异丙醇，结果发现对照组浓度与张哲融等[17]报道的美发沙龙等非工业环境中异丙醇质量浓度（0.01 ~ 1.24 mg/m3）接近，暴露组异丙醇质量浓度略低于丁宙胜等[18]报道的芯片加工岗位的异丙醇浓度，也低于我国的职业接触限值[4]。这些结果提示本次选择的人群异丙醇暴露环境有一定代表性。
有机溶剂和核辐射对人群遗传物质损伤关系的研究，一直是职业医学研究的热点。本次研究发现：异丙醇暴露组的微核率和微核细胞率显著高于对照组，高暴露组的微核率和微核细胞率显著高于低暴露组（P < 0.05），与孙雅文[19]研究发现氯乙烯低暴露、中暴露、高暴露人群的微核率分别是5.71‰、6.35‰、7.59‰，微核细胞率分别是5.05‰、5.70‰、6.96‰的趋势结果相似，但氯乙烯暴露的遗传损伤水平高于本次研究所得结果，这可能跟异丙醇的遗传毒性不同于氯乙烯有关，也可能跟孙雅文研究组氯乙烯暴露浓度远高于本次研究有关。本研究的结果提示长期接触60 mg/m3（此数值为暴露组岗位浓度平均值）的异丙醇可以引起研究对象染色体损伤水平的显著升高，暴露组是对照组6.581倍，也与孙雅文研究中氯乙烯高暴露组微核率异常风险5.6倍于氯乙烯低暴露组的结果相似。
本次研究并未发现异丙醇对研究对象淋巴细胞转换率的显著影响，这可能跟本次调查对象所接触的异丙醇浓度相对较低（低于职业接触限值）有关，具体原因需要进一步探索。
Poisson回归分析结果显示：（1）年龄越高，微核率和微核细胞率也越高，这是因为随着年龄的增长，人体接触有毒有害物质的累积量不断增加，人体遗传损伤的自身修复能力不断下降，发生染色体损伤的概率不断增加。（2）异丙醇暴露会增加作业人员的微核率和微核细胞率，对暴露组的进一步的调查结果显示，接触的异丙醇质量浓度越高、接触工龄越长，暴露组微核率和微核细胞率计数也越高。这些结果提示异丙醇暴露会提高电子设备制造业从业人员的染色体损伤水平，且损伤水平与异丙醇浓度和暴露时间呈一定的剂量-反应关系。目前关于异丙醇职业暴露和工人遗传损伤的研究报道非常有限，且传统上利用异丙醇对蛋白质的变性能力，经常将其用于质粒DNA的提取，其对人体遗传损伤的机制仍然不是十分明确。此外，本次研究纳入的异丙醇暴露人群数量较少，因此所得结果有待更佳的设计（如随访研究和精确的个体采样）和更大样本量的研究进一步证实。
作者声明 本文无实际或潜在的利益冲突 -
表 1 不同人群微核率、微核细胞率比较
[M（P25，P75）] 变量 微核率/‰ Z值 P值 微核细胞率/‰ Z值 P值 年龄/岁 ≤ 30（n = 127） 0.00（0.00，0.00） - 2.345 0.019 0.00（0.00，0.00） - 2.521 0.012 ＞30（n = 163） 0.00（0.00，1.00） 0.00（0.00，1.00） 性别 男（n = 212） 0.00（0.00，1.00） -1.913 0.056 0.00（0.00，1.00） -2.000 0.051 女（n = 78） 0.00（0.00，1.00） 0.00（0.00，1.00） 异丙醇暴露 暴露组（n = 49） 2.00（0.00，2.00） 8.406 < 0.001 1.00（0.00，2.00） 8.180 < 0.001 对照组（n = 241） 0.00（0.00，0.00） 0.00（0.00，0.00） 注：微核数、微核细胞数以该层所有人的检测数量之和计算。 
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表 2 290名研究对象微核率、微核细胞率的泊松分析
项目 β值 标准误 Wald χ2值 P值 OR值 95%CI值 微核率 年龄/岁 0.037 0.013 8.673 0.003 1.038 1.013 ~ 1.064 性别（男vs.女） -0.137 0.192 0.515 0.473 0.872 0.599 ~ 1.269 异丙醇暴露（暴露组vs.对照组） 1.884 0.186 102.776 < 0.001 6.581 4.572 ~ 9.474 微核细胞率 年龄/岁 0.042 0.013 10.370 0.001 1.043 1.017 ~ 1.070 性别（男vs.女） -0.171 0.197 0.752 0.386 0.843 0.573 ~ 1.240 异丙醇暴露（暴露组vs.对照组） 1.771 0.190 86.649 < 0.001 5.875 4.046 ~ 8.529
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表 3 接触组异丙醇浓度与微核率、微核细胞率的剂量反应关系
项目 β值 标准误 Wald χ2值 P值 OR值 95%CI值 微核率 异丙醇浓度/（mg/m3） 0.016 0.006 8.192 0.005 1.021 1.006 ~ 1.036 异丙醇接害工龄/年 0.047 0.017 7.499 0.042 1.040 1.001 ~ 1.081 微核细胞率 异丙醇浓度/（mg/m3） 0.019 0.008 6.652 0.010 1.020 1.005 ~ 1.035 异丙醇接害工龄/年 0.039 0.020 3.829 0.049 1.040 1.000 ~ 1.082
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