Study on toxicodynamics of paraquat administered by gavage in rabbits
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+ English摘要:目的 探讨家兔经口染毒百草枯的毒物效应动力学规律。方法 20只家兔随机分为3组。对照组（6只）：以2 mL/kg体质量的生理盐水灌胃；低剂量染毒组（6只）：以100 mg/kg体质量的百草枯溶液灌胃；高剂量染毒组（8只）：以200 mg/kg体质量的百草枯溶液灌胃。各组家兔分别在染毒前和染毒后8 h、24 h、72 h及7 d采集外周血用于生化指标、细胞因子和血气分析指标的检测；染毒后7 d，取动物肺组织进行病理学观察。结果 高剂量染毒组有2只家兔分别于染毒后30 h和75 h死亡（不纳入统计）。染毒动物在观察期的体质量增加量低于对照组（P < 0.05），高、低剂量染毒组之间体质量差异无统计学意义（P > 0.05），染毒7 d后，各组血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、α-羟丁酸脱氢酶、尿素、肌酐、总蛋白、白蛋白水平和动脉血气分析结果差异无统计学意义（P > 0.05）。染毒7 d后，各组血清转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平均升高（P < 0.05），高剂量组升高幅度更大；高剂量组高迁移率族蛋白B1（HMGB1）水平高于对照组和低剂量组（P < 0.05）。百草枯可致急性肺损伤和早期肺纤维化等病理组织学改变。结论 经口染毒百草枯可导致生长受限，部分炎症因子水平增加，还可引起肺组织损伤。研究结果可为研究百草枯中毒救治措施的动物实验提供基础数据，为百草枯中毒患者预后判断提供参考。
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百草枯（paraquat，PQ）是一种常用的触杀型除草剂，由于使用方便、除草效率高，在全球120多个国家广泛注册并使用。然而，随着使用量的增加，过去的几十年中出现了大量PQ中毒事故[1]。一般认为PQ急性中毒以急性肺损伤为主，伴有严重肝、肾损伤的全身中毒性疾病，口服中毒患者多伴有消化道损伤，重症患者多死于呼吸衰竭或多脏器功能衰竭[2]。本研究拟建立家兔经口染毒百草枯中毒的实验动物模型，并观察其在兔体内的毒物效应动力学过程，以期为百草枯中毒的诊断和治疗提供依据。
1. 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 实验动物
20只新西兰白色家兔购自广东省医学实验动物中心，雌雄各半，体质量（2.32 ± 0.12）kg，实验动物合格证号：SCXK（粤）2019-0035，饲养于深圳市疾病预防控制中心动物房。按照GB 14925—2010《实验动物环境及设施》 [3]的条件进行常规饲养，动物自由采食和饮水。本研究通过了深圳市职业病防治院伦理委员会伦理审查。
1.1.2 仪器和试剂
DXC800全自动生化分析仪（美国Beckman公司）、Multiskan GO酶标仪（美国Thermo公司）、i-STAT 1血气分析仪（美国雅培公司），VT1000A病理全自动脱水机、EG1150H/C病理包埋机、RM2255病理石蜡切片机、UFN400病理烘片机，均为德国徕卡公司生产，百草枯水剂（质量分数为20%）（江苏南通先正达公司），谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase，CKMB）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）、α-羟丁酸脱氢酶（hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）、尿素（UREA）、肌酐（creatinine，CR）、总蛋白测定（total protein，TP）和白蛋白（albumin，ALB）检测试剂盒（均购自美国Beckman公司），CG4+血气分析测试卡片（美国雅培公司），家兔转化生长因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein，HMGB1）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）（均购自上海J&L生物科技有限公司）。
1.2 方法
1.2.1 动物分组与染毒
家兔在动物房适应性喂养7 d后，按照随机数字表法分为高剂量染毒组（8只）、低剂量染毒组（6只）和对照组（6只）。染毒前24 h禁食，12 h禁水。通过预实验拟定染毒剂量，高剂量染毒组：以每千克体质量2 mL体积的100 mg/mL PQ溶液灌胃，染毒剂量为200 mg/kg，一次性灌胃染毒；低剂量染毒组：以每千克体质量2 mL体积的50 mg/mL PQ溶液灌胃，染毒剂量为100 mg/kg，一次性灌胃染毒。对照组：以每千克体质量2 mL的生理盐水灌胃。染毒后4 h恢复饮水，8 h恢复进食。
1.2.2 样品采集
各组家兔分别在染毒前（0 min）和染毒后8 h、24 h、72 h和7 d采集血液1.0 ~ 1.5 mL，置于促凝管中，立即在4 ℃低温，4 000 r/min离心（离心半径16.9 cm）出血清，用于生化指标和细胞因子指标检测。染毒前（0 min）和染毒后7 d称量实验动物体质量，并采集动脉血1 mL用于动脉血气分析。
1.2.3 生化指标检测
使用全自动生化分析仪，按照检测试剂盒说明书对ALT、AST、CKMB、LDH、α-HBDH、UREA、CR、TP和ALB等血生化指标进行检测。
1.2.4 血清细胞因子的检测
使用酶标仪，按照ELISA试剂盒说明书对TGF-β1、HMGB1和MCP-1进行检测。
1.2.5 血气分析
使用手持血气分析仪，按照测试卡片和仪器说明书对酸碱度（pH）、动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、二氧化碳总量（TCO2）、碱剩余（BE）和碳酸氢根离子（HCO3-）和氧饱和度（SatO2）进行检测。
1.2.6 病理组织学观察
染毒后7 d如实验动物未发生死亡则过量注射苯巴比妥处死动物，取右下肺组织进行大体观察后置于中性福尔马林（甲醛质量分数4%）固定72 h，经修块、流水冲洗、脱水、透明、浸蜡、石蜡包埋后，以7 μm厚度连续切片，经HE染色后封片，在光学显微镜下观察家兔肺组织的病理组织学改变。如实验动物在观察期内发生死亡则立即解剖，按照上述程序进行病理学观察。
1.2.7 统计学分析
实验数据使用Excel软件进行管理，计量资料结果以均数±标准差（x ± s）的形式描述。按照参考文献[4]的方法，应用SPSS 18.0软件对各组动物各时间点检测指标进行不等距重复测量资料的方差分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 基本情况
低剂量染毒组的家兔未出现明显中毒症状，高剂量染毒组中2只家兔在染毒后约24 h出现行动缓慢，拒绝饮水和进食，分别于染毒后30 h和75 h死亡（后续所有实验结果均已无死亡实验动物的数据），同组其余动物未观察到异常反应。对各组动物染毒前后体质量增加情况监测，其中对照组体质量增加量为（0.23 ± 0.05）kg，低剂量染毒组增加量为（0.00 ± 0.08）kg，高剂量染毒组增加量为（- 0.02 ± 0.17）kg，不同组间动物的体质量增加量差异有统计学意义（F = 6.45，P < 0.05），两两比较后发现低剂量染毒组和高剂量染毒组体质量增量较对照组少（P < 0.05），低剂量组和高剂量组之间体质量增量差异无统计学意义（P > 0.05）。
2.2 毒物效应动力学结果
2.2.1 肝功能
各组实验动物不同时间的血清TP、ALB、GLB、ALT和AST检测结果见表 1，重复测量方差分析结果显示：（1）各组间TP、ALB、GLB、ALT和AST的差异无统计学意义（P > 0.05）；（2）TP、ALB、ALT、GLB和AST在各检测时间点的水平差异有统计学意义（P < 0.05）；（3）各组间的血清ALB、GLB、ALT和AST在观察期内变化趋势类似（P > 0.05），TP的变化在各组随时间变化趋势不同（P < 0.05）。
表 1 各组实验动物肝功能、心肌酶、肾功能检测结果及分（n = 6） 指标 分组 时间 F组间
值F组内
值F交互
值0 h 8 h 24 h 72 h 168 h TP/（g/L） 对照组 62.25 ± 7.23 55.75 ± 5.85 54.50 ± 7.59 56.75 ± 6.80 59.50 ± 6.24 0.22 25.15① 2.51① 低剂量组 63.16 ± 4.26 57.83 ± 7.08 57.33 ± 3.83 57.50 ± 2.59 57.17 ± 2.64 高剂量组 62.00 ± 4.56 56.33 ± 1.36 62.50 ± 4.55 59.33 ± 7.12 56.50 ± 5.05 ALB/（g/L） 对照组 38.75 ± 3.09 34.50 ± 1.29 33.50 ± 1.73 35.00 ± 1.63 36.75 ± 2.06 3.23 6.52① 1.51 低剂量组 36.00 ± 0.89 34.17 ± 2.63 34.50 ± 2.07 34.33 ± 1.21 33.83 ± 1.47 高剂量组 38.67 ± 2.87 35.00 ± 2.37 37.17 ± 0.75 35.83 ± 4.02 35.00 ± 2.09 GLB/（g/L） 对照组 23.50 ± 5.45 21.25 ± 4.79 21.00 ± 6.16 21.75 ± 5.25 23.00 ± 4.32 1.07 3.23① 1.67 低剂量组 27.16 ± 4.35 24.67 ± 5.61 25.17 ± 3.97 24.83 ± 3.82 23.67 ± 2.42 高剂量组 23.33 ± 2.80 21.33 ± 2.80 25.67 ± 4.03 23.50 ± 3.51 21.50 ± 3.62 ALT/（U/L） 对照组 49.50 ± 8.54 52.50 ± 10.53 54.75 ± 16.29 41.25 ± 9.77 30.75 ± 15.58 1.46 7.51① 0.92 低剂量组 45.83 ± 12.13 53.66 ± 17.41 55.00 ± 18.34 44.00 ± 13.09 34.16 ± 9.84 高剂量组 33.33 ± 12.50 38.50 ± 8.34 50.50 ± 28.86 29.83 ± 14.19 26.16 ± 10.07 AST/（U/L） 对照组 19.75 ± 4.35 41.25 ± 17.85 23.00 ± 12.97 14.25 ± 4.11 24.00 ± 18.78 3.00 13.87① 1.31 低剂量组 15.83 ± 3.06 42.67 ± 23.41 25.17 ± 10.02 12.50 ± 2.25 13.33 ± 3.26 高剂量组 22.00 ± 2.76 51.67 ± 26.12 42.67 ± 25.42 11.33 ± 4.96 63.50 ± 48.14 LDH/（U/L） 对照组 124.75 ± 77.46 254.25 ± 178.29 210.25 ± 229.54 67.00 ± 22.64 42.25 ± 9.81 0.43 5.65① 1.05 低剂量组 71.33 ± 13.69 264.33 ± 161.57 171.16 ± 69.29 58.83 ± 39.42 43.00 ± 14.79 高剂量组 88.00 ± 31.98 298.66 ± 220.42 209.66 ± 169.99 71.33 ± 48.78 145.50 ± 107.18 α-HBDH/（U/L） 对照组 85.25 ± 69.34 70.00 ± 24.56 69.25 ± 45.42 47.75 ± 19.83 21.00 ± 4.51 2.19 2.34 1.56 低剂量组 44.83 ± 11.94 68.50 ± 28.00 72.83 ± 26.80 30.00 ± 27.75 23.66 ± 8.91 高剂量组 55.33 ± 22.28 109.33 ± 77.79 70.66 ± 36.30 44.83 ± 34.93 108.17 ± 95.27 CKMB/（U/L） 对照组 680.25 ± 390.83 304.25 ± 17.9 1 391.00 ± 115.82 372.25 ± 45.27 235.25 ± 40.11 0.69 5.52① 2.38 低剂量组 471.66 ± 129.33 334.83 ± 111.44 527.33 ± 141.43 272.33 ± 143.01 263.83 ± 105.20 高剂量组 546.66 ± 217.34 530.33 ± 282.64 399.67 ± 120.28 374.67 ± 302.98 371.17 ± 114.31 UREA/（mmol/L） 对照组 9.47 ± 1.38 10.85 ± 1.69 5.10 ± 0.63 5.65 ± 1.07 6.70 ± 1.89 2.67 41.09① 3.31① 低剂量组 8.51 ± 0.79 9.95 ± 1.50 5.10 ± 1.07 5.15 ± 1.27 4.51 ± 1.55 高剂量组 7.33 ± 1.72 10.11 ± 2.41 9.25 ± 3.15 10.47 ± 4.55 7.30 ± 1.32 CR/（μmmol/L） 对照组 93.75 ± 29.67 83.75 ± 18.26 69.25 ± 13.57 77.00 ± 17.61 85.25 ± 21.88 2.37 9.46① 2.34 低剂量组 83.50 ± 12.80 71.33 ± 12.31 67.33 ± 13.36 67.50 ± 13.86 67.33 ± 15.16 高剂量组 100.33 ± 10.05 80.67 ± 13.08 90.17 ± 17.48 100.00 ± 34.16 79.83 ± 19.02 注： ①P < 0.05。 2.2.2 心肌酶
各组实验动物不同时间的血清LDH、α-HBDH和CKMB检测结果见表 1，重复测量方差分析结果显示：（1）各组间LDH、α-HBDH和CKMB的差异无统计学意义（P > 0.05）；（2）LDH和CKMB在各检测时间点的水平差异有统计学意义（P < 0.05），α-HBDH在各检测时间点的水平差异无统计学意义（P > 0.05）；（3）各组间的LDH、α-HBDH和CKMB在观察期内变化趋势类似（P > 0.05）。
2.2.3 肾功能
各组实验动物不同时间的血清UREA和CR检测结果见表 1，重复测量方差分析结果显示：（1）各组间UREA和CR的差异无统计学意义（P > 0.05）；（2）UREA和CR在各检测时间点的水平差异有统计学意义（P < 0.05）；（3）各组间的CR在观察期内变化趋势类似（P > 0.05），UREA的变化在各组随时间变化趋势不同（P < 0.05）。
2.2.4 细胞因子
各组家兔0 h和7 d（168 h）细胞因子的重复测量方差结果显示：（1）各组之间血清TGF-β1和HMGB1水平差异有统计学意义（P < 0.05），高剂量染毒组TGF-β1和HMGB1相对对照组和低剂量染毒组升高（P < 0.05），低剂量染毒组和对照组之间的差异无统计学意义（P > 0.05），各组之间血清MCP-1水平差异无统计学意义（P > 0.05）；（2）染毒前后血清TGF-β1水平差异有统计学意义（P < 0.05），染毒前后血清HMGB1和MCP-1水平差异无统计学意义（P > 0.05）；（3）各组间血清HMGB1水平在染毒前后变化趋势类似（P > 0.05），血清TGF-β1和MCP-1水平的变化在各组随时间变化趋势不同（P < 0.05）。见表 2。
表 2 各组细胞因子的检测结果（n = 6）指标 分组 时间 F组间
值F组内
值F交互
值0 h 168 h TGF-β1/（pg/mL） 对照组 151.50 ± 19.36 173.53 ± 20.00 10.20① 17.72① 5.32① 低剂量组 161.15 ± 19.47 169.00 ± 12.60 高剂量组 171.89 ± 19.28 230.21 ± 30.26 HMGB1/（ng/mL） 对照组 77.70 ± 11.46 76.23 ± 1.73 4.19① 0.01 0.16 低剂量组 81.22 ± 4.90 81.13 ± 4.78 高剂量组 88.04 ± 12.61 96.92 ± 9.17 MCP-1/（pg/mL） 对照组 63.79 ± 8.31 59.30 ± 8.14 2.97 < 0.01 2.70① 低剂量组 70.39 ± 6.93 67.49 ± 5.78 高剂量组 69.59 ± 13.13 76.61 ± 6.91 注： ①P < 0.05。 2.2.5 血气分析
各组家兔0 h和7 d动脉血气分析的重复测量方差结果显示：（1）各组间PaO2、SatO2、PaCO2、TCO2、pH、BE和HCO3-的差异无统计学意义（P > 0.05）；（2）SatO2、TCO2、pH、BE和HCO3-在染毒前后差异有统计学意义（P < 0.05），PaO2和PaCO2在染毒前后差异无统计学意义（P > 0.05）；（3）各组间的PaO2、SatO2、PaCO2、TCO2、pH、BE和HCO3-在染毒前后变化趋势类似（P > 0.05）。见表 3。
表 3 各组动脉血气分析结果（n = 6）指标 分组 时间 F组间
值F组内
值F交互
值0 h 168 h PaO2/（mmHg） 对照组 83.75 ± 3.30 87.25 ± 4.92 0.91 0.12 0.82 低剂量组 89.92 ± 4.60 86.58 ± 5.77 高剂量组 93.00 ± 10.60 90.50 ± 13.84 SatO2/% 对照组 95.25 ± 0.50 96.25 ± 0.50 2.40 5.08① 0.28 低剂量组 96.08 ± 0.66 96.50 ± 1.00 高剂量组 96.50 ± 1.22 97.17 ± 1.33 PaCO2/（mmHg） 对照组 34.63 ± 1.36 34.53 ± 3.44 0.64 2.40 1.01 低剂量组 31.92 ± 4.28 33.64 ± 2.54 高剂量组 32.00 ± 3.61 36.48 ± 5.34 TCO2/（mmHg） 对照组 21.00 ± 5.10 20.33 ± 3.40 0.11 10.92① 3.13 低剂量组 17.58 ± 2.71 25.00 ± 1.84 高剂量组 18.17 ± 4.12 25.33 ± 7.61 pH 对照组 7.29 ± 0.10 7.35 ± 0.06 1.29 17.01① 1.11 低剂量组 7.31 ± 0.06 7.45 ± 0.02 高剂量组 7.33 ± 0.07 7.41 ± 0.11 BE/（mmol/L） 对照组 - 5.33 ± 5.43 -6.00 ± 4.24 0.19 9.61① 2.67 低剂量组 - 8.00 ± 4.10 0.08 ± 2.13 高剂量组 - 8.67 ± 5.20 0.00 ± 9.14 HCO3-/（mmol/L） 对照组 19.97 ± 4.43 19.43 ± 3.29 0.12 9.61① 2.92 低剂量组 16.65 ± 2.70 24.07 ± 1.70 高剂量组 17.28 ± 4.15 24.28 ± 7.47 注： ①P < 0.05。 2.2.6 家兔肺脏大体形态
对照组动物肺脏表面光滑，呈粉红色，色泽均匀、质地弹性好（图 1A）；高剂量染毒组肺脏表面可见暗红色或暗灰色不规则斑块，与正常肺组织界限清楚、质地较韧，多见于两肺下叶（图 1C）；低剂量染毒组动物出现类似高剂量组的大体病理改变，但病变面积和程度较轻（图 1B）。
2.2.7 家兔肺组织病理切片观察
HE染色结果显示，对照组肺泡结构正常（图 2A），其余各组肺脏均有不同程度的病变：高剂量染毒组可见大量炎性细胞浸润、肺泡腔内大量渗出液、肺泡间隔增厚、细胞纤维性肉芽肿形成（图 2C）；低剂量染毒组仅部分动物出现上述病变，且严重程度较轻（图 2B）。
3. 讨论
本研究发现PQ经口染毒对消化道有明显的刺激作用，影响动物摄食和吸收，故染毒组动物7 d内体质量基本未增加，部分动物甚至出现体质量减轻。既往报道血流灌注量大的器官如肾脏、肝脏和心脏等都可能受PQ损伤，临床研究报告ALB、ALT、AST、CR、UREA等血生化指标的变化与血浆PQ水平有相关性[5]。本研究发现：在观察期内存活的动物，无论染毒剂量高低，TP、ALB、GLB、ALT、AST、LDH、α-HBDH、CKMB、CR和UREA等血生化指标在观察期间各组之间的差异并不明显，ALB、ALT、AST、LDH、CKMB、CR等部分血生化指标随时间变化存在波动现象，但统计学分析显示这些指标没有交互作用，表明这些指标在各组动物间的变化趋势相似。然而，在实验中高剂量染毒组2只死亡的动物，于染毒后8 ~ 24 h期间出现明显的多脏器功能衰竭表现，转氨酶、心肌酶、尿素、尿酸水平急剧升高，并最终死亡，这说明实验动物中可能存在对PQ较为敏感的个体，提示在处置PQ中毒患者时有必要监测各脏器的功能，早期出现心脏、肝和肾功能损伤的个体可能提示预后不佳，需早期加强干预措施。
一般认为在急性炎症期，PQ除了可以直接促发炎症反应，引发中性粒细胞及单核巨噬细胞在损伤组织聚集，分泌TGF-β1以外，PQ也可诱导肺内脂质过氧化反应，造成细胞膜结构的破坏和功能的损害，从而进一步加重肺组织急性炎症损伤，引起更多炎性细胞浸润，释放更多的TGF-β1 [61]。本次实验也观察到高剂量PQ染毒7 d后TGF-β1在各组中均升高，且高剂量组TGF-β1升高幅度最大。HMGB1是近年来研究较多的晚期炎性介质之一，可诱导细胞炎症因子的表达，参与肺损伤的发生发展过程[7]。本次研究结果与既往报道大鼠PQ染毒后HMGB1的变化规律基本一致。也有研究表明MCP-1在肺纤维化早期具有重要作用，血清MCP-1水平与肺纤维化的严重程度一致，MCP-1增加纤维细胞胶原等合成，在肺纤维化的发展过程中，扮演重要角色[8]。但本研究未观察到其明显改变，另外，低剂量染毒组未观察到上述细胞因子的明显改变，可能与采血时间尚处于急性炎症期、染毒剂量相对较低、家兔对PQ的敏感性以及与文献报道以大鼠为实验动物的种属差异有关。
研究表明，肺是PQ的主要特异性靶器官之一。各种炎症细胞因子最终导致胶原酶和基质金属蛋白酶抑制物之间失衡、细胞外基质调节异常，导致肺纤维化的发生。百草枯中毒致肺损伤的病程主要分为两个阶段：早期为急性炎症期，表现为肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的损伤，肺内中性粒细胞、单核巨噬细胞等炎症细胞浸润、肺内充血水肿；中晚期为间质纤维化期，表现为肺泡结构部分或完全破坏，肺间质组织增生、胶质蛋白大量沉积[2]。本研究于染毒后第7 d取肺组织进行病理组织观察，病理变化主要以急性肺损伤为主，出现大量炎症细胞的浸润和早期纤维化病变。随着时间的推迟，肺纤维化病变可能进一步发展，与以往PQ中毒病理组织学研究类似[9-10]。高剂量组较低剂量组实验动物的肺损伤严重程度和发生率均较高，具有一定的剂量-反应（效应）关系。动脉血气分析是评价呼吸功能的重要指标[11]，但在本实验条件下，肺组织病变仅累及下肺叶局部区域，对通气和换气功能的影响尚在可代偿范围之内，故未观察到动脉血气指标的明显改变。
综上，经口染毒PQ后，在短期内对动物肾功能、肝功能和血氧情况无明显影响，动物中毒后可观察到体质量不增现象，但可检测到各组TGF-β1水平均升高，高剂量组升高幅度更大；染毒后，高剂量组HMGB1水平高于对照组和低剂量组；同时还观察到中毒动物出现不同程度的肺组织损伤；部分严重中毒和早期死亡动物可出现心脏、肝脏和肾脏损伤。研究结果可为研究百草枯中毒救治措施的动物实验提供基础数据，也为百草枯中毒患者预后判断提供参考依据。
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表 1 各组实验动物肝功能、心肌酶、肾功能检测结果及分
（n = 6） 指标 分组 时间 F组间
值F组内
值F交互
值0 h 8 h 24 h 72 h 168 h TP/（g/L） 对照组 62.25 ± 7.23 55.75 ± 5.85 54.50 ± 7.59 56.75 ± 6.80 59.50 ± 6.24 0.22 25.15① 2.51① 低剂量组 63.16 ± 4.26 57.83 ± 7.08 57.33 ± 3.83 57.50 ± 2.59 57.17 ± 2.64 高剂量组 62.00 ± 4.56 56.33 ± 1.36 62.50 ± 4.55 59.33 ± 7.12 56.50 ± 5.05 ALB/（g/L） 对照组 38.75 ± 3.09 34.50 ± 1.29 33.50 ± 1.73 35.00 ± 1.63 36.75 ± 2.06 3.23 6.52① 1.51 低剂量组 36.00 ± 0.89 34.17 ± 2.63 34.50 ± 2.07 34.33 ± 1.21 33.83 ± 1.47 高剂量组 38.67 ± 2.87 35.00 ± 2.37 37.17 ± 0.75 35.83 ± 4.02 35.00 ± 2.09 GLB/（g/L） 对照组 23.50 ± 5.45 21.25 ± 4.79 21.00 ± 6.16 21.75 ± 5.25 23.00 ± 4.32 1.07 3.23① 1.67 低剂量组 27.16 ± 4.35 24.67 ± 5.61 25.17 ± 3.97 24.83 ± 3.82 23.67 ± 2.42 高剂量组 23.33 ± 2.80 21.33 ± 2.80 25.67 ± 4.03 23.50 ± 3.51 21.50 ± 3.62 ALT/（U/L） 对照组 49.50 ± 8.54 52.50 ± 10.53 54.75 ± 16.29 41.25 ± 9.77 30.75 ± 15.58 1.46 7.51① 0.92 低剂量组 45.83 ± 12.13 53.66 ± 17.41 55.00 ± 18.34 44.00 ± 13.09 34.16 ± 9.84 高剂量组 33.33 ± 12.50 38.50 ± 8.34 50.50 ± 28.86 29.83 ± 14.19 26.16 ± 10.07 AST/（U/L） 对照组 19.75 ± 4.35 41.25 ± 17.85 23.00 ± 12.97 14.25 ± 4.11 24.00 ± 18.78 3.00 13.87① 1.31 低剂量组 15.83 ± 3.06 42.67 ± 23.41 25.17 ± 10.02 12.50 ± 2.25 13.33 ± 3.26 高剂量组 22.00 ± 2.76 51.67 ± 26.12 42.67 ± 25.42 11.33 ± 4.96 63.50 ± 48.14 LDH/（U/L） 对照组 124.75 ± 77.46 254.25 ± 178.29 210.25 ± 229.54 67.00 ± 22.64 42.25 ± 9.81 0.43 5.65① 1.05 低剂量组 71.33 ± 13.69 264.33 ± 161.57 171.16 ± 69.29 58.83 ± 39.42 43.00 ± 14.79 高剂量组 88.00 ± 31.98 298.66 ± 220.42 209.66 ± 169.99 71.33 ± 48.78 145.50 ± 107.18 α-HBDH/（U/L） 对照组 85.25 ± 69.34 70.00 ± 24.56 69.25 ± 45.42 47.75 ± 19.83 21.00 ± 4.51 2.19 2.34 1.56 低剂量组 44.83 ± 11.94 68.50 ± 28.00 72.83 ± 26.80 30.00 ± 27.75 23.66 ± 8.91 高剂量组 55.33 ± 22.28 109.33 ± 77.79 70.66 ± 36.30 44.83 ± 34.93 108.17 ± 95.27 CKMB/（U/L） 对照组 680.25 ± 390.83 304.25 ± 17.9 1 391.00 ± 115.82 372.25 ± 45.27 235.25 ± 40.11 0.69 5.52① 2.38 低剂量组 471.66 ± 129.33 334.83 ± 111.44 527.33 ± 141.43 272.33 ± 143.01 263.83 ± 105.20 高剂量组 546.66 ± 217.34 530.33 ± 282.64 399.67 ± 120.28 374.67 ± 302.98 371.17 ± 114.31 UREA/（mmol/L） 对照组 9.47 ± 1.38 10.85 ± 1.69 5.10 ± 0.63 5.65 ± 1.07 6.70 ± 1.89 2.67 41.09① 3.31① 低剂量组 8.51 ± 0.79 9.95 ± 1.50 5.10 ± 1.07 5.15 ± 1.27 4.51 ± 1.55 高剂量组 7.33 ± 1.72 10.11 ± 2.41 9.25 ± 3.15 10.47 ± 4.55 7.30 ± 1.32 CR/（μmmol/L） 对照组 93.75 ± 29.67 83.75 ± 18.26 69.25 ± 13.57 77.00 ± 17.61 85.25 ± 21.88 2.37 9.46① 2.34 低剂量组 83.50 ± 12.80 71.33 ± 12.31 67.33 ± 13.36 67.50 ± 13.86 67.33 ± 15.16 高剂量组 100.33 ± 10.05 80.67 ± 13.08 90.17 ± 17.48 100.00 ± 34.16 79.83 ± 19.02 注： ①P < 0.05。 
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表 2 各组细胞因子的检测结果（n = 6）
指标 分组 时间 F组间
值F组内
值F交互
值0 h 168 h TGF-β1/（pg/mL） 对照组 151.50 ± 19.36 173.53 ± 20.00 10.20① 17.72① 5.32① 低剂量组 161.15 ± 19.47 169.00 ± 12.60 高剂量组 171.89 ± 19.28 230.21 ± 30.26 HMGB1/（ng/mL） 对照组 77.70 ± 11.46 76.23 ± 1.73 4.19① 0.01 0.16 低剂量组 81.22 ± 4.90 81.13 ± 4.78 高剂量组 88.04 ± 12.61 96.92 ± 9.17 MCP-1/（pg/mL） 对照组 63.79 ± 8.31 59.30 ± 8.14 2.97 < 0.01 2.70① 低剂量组 70.39 ± 6.93 67.49 ± 5.78 高剂量组 69.59 ± 13.13 76.61 ± 6.91 注： ①P < 0.05。
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表 3 各组动脉血气分析结果（n = 6）
指标 分组 时间 F组间
值F组内
值F交互
值0 h 168 h PaO2/（mmHg） 对照组 83.75 ± 3.30 87.25 ± 4.92 0.91 0.12 0.82 低剂量组 89.92 ± 4.60 86.58 ± 5.77 高剂量组 93.00 ± 10.60 90.50 ± 13.84 SatO2/% 对照组 95.25 ± 0.50 96.25 ± 0.50 2.40 5.08① 0.28 低剂量组 96.08 ± 0.66 96.50 ± 1.00 高剂量组 96.50 ± 1.22 97.17 ± 1.33 PaCO2/（mmHg） 对照组 34.63 ± 1.36 34.53 ± 3.44 0.64 2.40 1.01 低剂量组 31.92 ± 4.28 33.64 ± 2.54 高剂量组 32.00 ± 3.61 36.48 ± 5.34 TCO2/（mmHg） 对照组 21.00 ± 5.10 20.33 ± 3.40 0.11 10.92① 3.13 低剂量组 17.58 ± 2.71 25.00 ± 1.84 高剂量组 18.17 ± 4.12 25.33 ± 7.61 pH 对照组 7.29 ± 0.10 7.35 ± 0.06 1.29 17.01① 1.11 低剂量组 7.31 ± 0.06 7.45 ± 0.02 高剂量组 7.33 ± 0.07 7.41 ± 0.11 BE/（mmol/L） 对照组 - 5.33 ± 5.43 -6.00 ± 4.24 0.19 9.61① 2.67 低剂量组 - 8.00 ± 4.10 0.08 ± 2.13 高剂量组 - 8.67 ± 5.20 0.00 ± 9.14 HCO3-/（mmol/L） 对照组 19.97 ± 4.43 19.43 ± 3.29 0.12 9.61① 2.92 低剂量组 16.65 ± 2.70 24.07 ± 1.70 高剂量组 17.28 ± 4.15 24.28 ± 7.47 注： ①P < 0.05。
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