Poisson regression analysis of influencing factors of minimal breast cancer in female retired cadres in Shanghai
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+ English摘要:目的 探析上海市退休女干部乳腺微小癌患病情况、影响因素及对应检测方法的诊断效能，为后续诊断预防提供科学依据。方法 对2017年1月—2019年12月定期接受体检的12 867例上海市退休女干部病历资料做回顾性分析。对体检对象先行乳腺查体及常规超声检查，检查为疑似乳腺微小癌患者再进行乳腺全容积成像（ABVS）联合数字钼靶（MG）检查，并以病理学方法进行确诊；采用泊松回归分析乳腺微小癌的影响因素；对各检验方法的诊断结果进行一致性检验，分析其诊断效能。结果 12 867名退休女干部检出疑似乳腺微小癌患者2 924例，经病理方法确诊有10例为乳腺微小癌。2017年、2018年及2019年乳腺微小癌检出率分别为69.99/10万、74.74/10万及87.59/10万。总体检出率为77.72/10万。泊松回归分析结果显示：年龄≥ 50岁、超重肥胖、有乳腺相关疾病遗传史、有X线照射史、有职业压力、未行母乳哺乳、绝经、有既往激素服用史、有甲状腺疾病史、未婚或丧偶、有子宫肌瘤史均为乳腺微小癌的危险影响因素（OR = 1.137 ~ 2.296，P < 0.05）。3种方法（ABVS、MG及ABVS+MG联合）和确诊病例的一致性Kappa值分别为0.889、0.823、1.000（P < 0.05）；灵敏度均> 0.700，特异性均≥ 0.999，准确性> 0.999。确诊的10例乳腺微小癌患者中，经ABVS诊断出8例，有2例误诊为良性病变；经MG诊断出7例，3例误诊为良性病变。结论 上海市退休女干部乳腺微小癌患病率较高，且受多种高危因素影响。推荐采用ABVS联合MG技术进行常规筛查，为乳腺癌的早期诊治提供参考。
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乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤之首，且以3%的速度逐年增长，致死率较高[1]。有关研究指出：乳腺癌患病风险与工作环境有一定联系[2]。考虑到其病因学诊断缺乏，故早期进行乳腺微小癌（minimal breast cancer，MBC）筛查诊断为二级预防的关键手段[3]。早期，人们认为乳腺微小癌为病灶≤ 0.5 cm的浸润性及非浸润性乳腺癌[4]，现常指原位癌或直径 < 1.0 cm的浸润癌[5]。其诊断既往所用影像学诊断方式较多，诸如超声、数字钼靶（mammography，MG）等，均可表现良好诊断效能，但亦存在相应缺点[6]。自动乳腺全容积成像（automated breast volume scanning，ABVS）是近些年来逐步得到应用的新型无放射损伤诊断技术，较契合乳房较小、乳腺致密的中国女性[7]。据乳腺癌影响因素的相关研究显示[8]：遗传因素、生物因素、生理因素、心理因素、既往乳腺癌病史及药物使用史、环境及生活行为等均可诱发乳腺癌。华东疗养院作为复合疗养及康复的三级专科医院，承担了上海市部分企事业单位干部的健康体检和保健等工作，现以在该院进行疗养及康复治疗的退休女干部为研究对象，分析其乳腺微小癌的患病情况及影响因素，并对临床特征予以简要明晰，以期为后续诊断预防提供科学依据。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
以2017年1月—2019年12月定期在该院接受体检的上海市退休女干部为研究对象。同一体检人员不同年份的体检资料选择其首次体检资料，其余年份体检资料不列入统计；最终实际采集12 867份体检资料。纳入标准：病历信息完整，包含ABVS和MG检查记录、病理学诊断结论；病历中检查和记录同步，没有记录时滞。排除标准：体检前有恶性肿瘤史、接受过放化治疗或手术治疗者。12 867名研究对象年龄40 ~ 86岁（含有内退），平均（58.31 ± 1.42）岁。其中≤ 50岁2 069例，占16.08%；51 ~ 60岁6 690例，占51.93%；≥ 61岁4 108例，占31.93%。
1.2 方法
1.2.1 调查方法
通过自制调查表，于门诊检查时获取体检人员一般情况，包括人口学资料（如性别、年龄、身高、体质量、文化水平、职业、单位、联系方式等）和乳腺癌潜在的影响因素（生育史、妇科病史、遗传史、激素、日常生活习惯、职业压力、甲状腺疾病史、X线照射史、乳腺自我检查情况等）。
身体质量指数（body mass index，BMI）以 < 18.5 kg/m2为消瘦，18.5 ~ 23.9 kg/m2为正常，24.0 ~ 27.9 kg/m2为超重，≥28.0 kg/m2为肥胖[9]；参照文献[10]自制职业压力调查问卷评估是否存在职业压力。
1.2.2 检测与诊断方法
对体检人员均先行乳腺查体及常规超声检查：受检者取仰卧位，双手上举使腋窝、乳腺等部位暴露充分，自乳头中央沿外呈辐射状扫查，若腺体异常，观察腺体集聚紊乱及小病灶区域，明确分布状况、范围、边界、内部钙化点、腋窝及锁骨肿大淋巴结及血流信号。
对经乳腺查体及常规超声检查为疑似乳腺微小癌患者，予以ABVS（采用PHILIPS HD15彩色多普勒超声诊断仪、Siemens Acuson S2000 ABVS系统）联合MG（Hologic selenia全数字化乳腺X影像系统）检查。乳腺ABVS常规扫查：患者取仰卧位，上肢外展，肩背部垫枕，依据患者乳房大小行尺寸选择，并对前后位、外侧位、内侧位，必要时增以低、高位扫查。数字钼靶检查：于双重乳腺轴位及侧斜位行常规拍摄，必要时增以侧位及局部点压片。
查毕，由2位超声科医师（从事ABVS乳腺疾病诊断工作经验分别为3年和5年）和2位放射科医师（从事乳腺MG诊断工作经验分别为4年和6年）在对患者相关病史及病理检查结果不知情的情况下阅读ABVS与MG图像行结果“双盲”判读，根据北美放射学乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BIRADS）[11]对ABVS与MG所检出病灶是否存在肿块或钙化及程度进行评估分级，分级标准：1 ~ 3级为乳腺良性病变，病灶阴性；4 ~ 5级为病灶阳性。若产生分歧，经讨论后获得一致意见。
1.2.3 影像学检查资料的判断
（1）ABVS：主要观察乳腺微小癌的大小、形态、纵横比、回声、与周围组织关系、钙化、后方回声、边界及边缘等特征；（2）MG：主要观察病灶形态和病灶密度，病灶边缘是否模糊、分叶、毛刺，是否有恶性晕圈征，病灶内部是否有线状或簇状、节段分布钙化点。以上只作为观察指征。
1.2.4 统计学分析
资料输入原则：对于检出疑似或确诊的乳腺微小癌患者，输入其诊断当年的资料；针对其余健康人员，输入首次在该院登记及检查的数据。采用EpiData软件双人录入，采用SPSS 22.0软件行统计分析。计量资料采用均数±标准差（x ± s）表示，计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，理论频数不符合χ2检验要求的采用Fisher确切概率法进行检验。以影响因素为预测变量、乳腺微小癌人数为响应变量行泊松回归分析。对诊断价值进行一致性检验，分析各检验方法的诊断效能。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 上海市退休女干部乳腺微小癌检出情况
12 867名研究对象中，3年经常规超声检出疑似乳腺微小癌患者2 924例，疑似检出率为22.72%；2017年、2018年及2019年依次为976例、928例及1 020例。3年疑似检出率差异无统计学意义（χ2 = 0.758，P > 0.05）。病理方法确诊结果显示，2017年检出3例，2018年检出3例，2019年检出4例，乳腺微小癌发生率有逐年增长的趋势，但经Fisher确切概率法检验，不同年份间差异无统计学意义（P > 0.05）。以病理方法确诊结果为参照，单一ABVS、MG诊断以及联合诊断检出例数见表 1。
表 1 上海市退休女干部乳腺微小癌的总体检出情况年份 常规超声检出例数 疑似例数（疑似检出率/%） 诊断例数 检出率①/（1/10万） ABVS MG 联合 2017 4 286 976（22.77） 2 3 3 69.99 2018 4 014 928（23.12） 3 2 3 74.74 2019 4 567 1 020（22.33） 4 2 4 87.59 合计 12 867 2 924（22.72） 9 7 10 77.66 注：①以病理方法确诊。 2.2 乳腺微小癌患病情况
12 867名调查对象检出乳腺微小癌10例，检出率77.72/10万。不同人口学特征患者检出率情况见表 2。
表 2 乳腺微小癌患病情况项目 例数 确诊例数 检出率/（1/10万） 年龄/岁 ≤ 50 2 069 1 48.33 51 ~ 60 6 690 6 89.69 ≥61 4 108 3 73.03 BMI水平/（kg/m2） 消瘦及正常 4 516 3 66.43 超重 2 517 2 79.46 肥胖 5 834 5 85.70 婚姻状况 已婚 10 638 8 75.20 未婚或丧偶 2 229 2 89.73 乳腺相关疾病遗传史 有 9 968 9 90.29 无 2 899 1 34.49 既往激素服用史 有 7 153 6 83.88 无 5 714 4 70.00 职业压力 有 8 123 7 86.18 无 4 744 3 63.24 既往X线照射史 有 8 695 7 80.51 无 4 172 3 71.91 甲状腺疾病史 有 5 985 5 83.54 无 6 882 5 72.65 子宫肌瘤史 有 7 219 6 83.11 无 5 648 4 70.82 母乳哺乳 有 7 253 5 68.94 无 5 614 5 89.06 月经状态 绝经前 1 438 1 69.54 绝经后 11 429 9 78.75 月收入/元 ≥ 10 000 8 037 6 74.65 < 10 000 4 830 4 82.82 文化水平 专科及以下 6 189 5 80.79 本科及以上 6 678 5 74.87 2.3 乳腺微小癌影响因素泊松分析
以乳腺微小癌人数为响应变量，表 2中各潜在的影响因素为预测变量，对乳腺微小癌影响因素进行多因素回归分析。由于“是否患乳腺微小癌”这一数据分布满足平稳性和独立性的特征，因而使用泊松（Poisson）回归进行研究。经修正的泊松回归模型分析结果显示：年龄≥ 50岁、超重肥胖、有乳腺相关疾病遗传史、有X线照射史、有职业压力、未行母乳哺乳、绝经、有既往激素服用史、有甲状腺疾病史、未婚或丧偶、有子宫肌瘤史均为乳腺微小癌的危险影响因素（OR = 1.137 ~ 2.296，P < 0.05）。见表 3（OR值均以赋值为0的变量为对照得出）。
表 3 乳腺微小癌影响因素泊松分析变量 赋值 β值 Wald χ2值 P值 OR值 95%CI值 年龄/岁 1 = ≥ 50，0 = < 50 0.628 24.369 < 0.01 1.874 1.746 ~ 2.011 BMI 1 =超重及肥胖，0 =正常及消瘦 0.597 21.423 < 0.01 1.817 1.596 ~ 2.068 乳腺相关疾病遗传史 1 =有，0 =无 0.831 35.216 < 0.01 2.296 1.728 ~ 3.050 既往激素服用史 1 =有，0 =无 0.469 14.205 < 0.01 1.598 1.306 ~ 1.956 职业压力 1 =有，0 =无 0.745 29.314 < 0.01 2.106 1.645 ~ 2.697 既往X线照射史 1 =有，0 =无 0.723 28.104 < 0.01 2.061 1.500 ~ 2.831 甲状腺疾病史 1 =有，0 =无 0.684 26.782 < 0.01 1.982 1.521 ~ 2.582 子宫肌瘤史 1 =有，0 =无 0.446 12.236 < 0.01 1.562 1.397 ~ 1.747 哺乳方式 1 =未行母乳哺乳，0 =母乳哺乳 0.362 10.231 < 0.05 1.436 1.233 ~ 1.673 绝经情况 1 =绝经，0 =否 0.416 13.438 < 0.01 1.516 1.452 ~ 1.583 婚姻状况 1 =未婚或丧偶，0 =已婚 0.315 8.324 < 0.01 1.371 1.357 ~ 1.384 2.4 各诊断方法对乳腺微小癌的诊断效能分析
为疑似乳腺微小癌的2 924例体检人员中，10例确诊为乳腺微小癌，与病理组织学检查金标准相比，结果显示：3种方法（ABVS、MG及ABVS+MG联合）一致性Kappa值均> 0.823，提示3种方法的一致性比较好，灵敏度均≥ 0.700，特异性均≥ 0.999，准确性均≥ 0.999。与金标准病理方法相比，3种方法（ABVS、MG及ABVS+MG联合）对乳腺微小癌的诊断效能相当。见表 4。
表 4 各诊断方法对乳腺微小癌临床诊断的诊断效能分析结果金标准病理 总计 ABVS法 MG法 ABVS+MG法 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 10 8 2 7 3 10 0 阴性 2 914 1 2 913 0 2 914 0 2 914 合计 9 2 915 7 2 917 10 2 914 一致性系数（Kappa值） 0.842 0.823 1.000 特异度 0.999 0.999 1.000 灵敏度 0.889 0.700 1.000 准确性 0.999 0.999 1.000 注：阳性指该方法检出乳腺微小癌，阴性指检查结果为非乳腺微小癌。 2.5 诊断结果结合典型病例、影像图片的具体解析
ABVS诊断出乳腺微小癌8例，2例误诊为良性病变、1例漏诊。MG诊断出乳腺微小癌7例，3例误诊为良性病变。ABVS诊断正确的1例为MG所误诊，影像可见ABVS局部管状切面可显现典型“火山口”特征表现。该患者46岁，病理确诊为浸润性导管癌。MG左乳右上象限未见明确病灶，仅表现为点状钙化；ABVS左乳右上象限表现为形态不规则低回声病灶，边缘可见毛刺，内见点状钙化灶，冠状面边缘部分见纠集征。
MG诊断正确的其中1例为ABVS所误诊，影像可见MG中于肿块内见密度不一、呈线段样、簇状散布的微小钙化；ABVS与MG联合检测，可较好地相互取长补短，从而提高诊断乳腺微小癌的灵敏度和准确度。该患者50岁，病理确诊为乳腺癌。ABVS冠状面表现为右乳晕上方低回声区，形态尚可，未见纠集征；MG表现右乳上方簇状钙化，乳腺BI-RADS分级：4B。MG表现比ABVS更明显。
3. 讨论
据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）于2018年9月发布的报告[12]，2018年全球癌症新发患者近1 810万、死亡患者约960万。而乳腺癌作为女性恶性肿瘤中主要致死原因，可严重危及女性身心健康。早期进行乳腺微小病灶筛查诊断是乳腺癌二级预防的关键。乳腺微小癌指的是原位癌或直径 < 1 cm的浸润癌，其病灶隐秘，病情进展快，恶性程度高，且常与乳腺结节增生、乳腺纤维腺瘤等良性病变共存[13]。因乳腺微小癌常见肿块伴微钙化，而MG有利于微钙化的检出，故在年龄≥ 50岁女性乳腺微小癌筛查诊断中应用较多。但其缺点在于MG筛查诊断过程中，致密型乳腺可掩盖非钙化性癌，使得诊断灵敏度明显降低。研究[14]认为，ABVS可提升乳腺内微钙化的检出率，尤在低回声病灶下微钙化显示更为清楚。其通过三维立体成像技术，从横断面、矢状面及冠状面显示病变，可清晰辨别周缘组织与微小病灶的联系，利于肿块边缘显示。但不足之处在于，该诊断技术处理时间较长，且随检出率的提高，也使得假阳性率有所增加。对此，行ABVS+MG联合诊断，有助于乳腺微小癌的尽早检出。荆露霞等[15]研究发现，在对4 419例无症状女性乳腺筛查中，MG联合ABVS诊断相较于单独行MG乳腺检查，每千名高危人群（怀疑有乳腺癌人群）增加了3.6例。本文研究中的10例经病理结果确诊为乳腺微小癌患者，均由ABVS联合MG筛查乳腺微小癌检出，其Kappa值、准确度均高于单独ABVS或者MG筛查，以上结果提示联合筛查可提高早期发现率及诊断率。
由本研究结果可知：2017—2019年乳腺微小癌检出率依次为69.99/10万、74.74/10万及87.59/10万，虽检出率差异无统计学意义（P > 0.05），但以上数据仍提示乳腺微小癌发病率在近年有上升的可能，值得进一步关注，这与李作农等[16]研究呈一定相似性。
本次调查结果显示，2017—2019年在该院行体检的上海市退休女干部乳腺微小癌患病率为77.72/10万，与河北省城市地区乳腺微小癌患病率51.59/10万[17]，新疆石河子市的52.95/10万[18]相比呈较高发病水平，与欧美国家乳腺微小癌发病率[19]较为接近；泊松回归分析结果显示，年龄≥ 50岁、超重肥胖、X线照射史、有职业压力、有乳腺相关疾病遗传史、未行母乳哺乳、绝经、有既往激素服用史、有甲状腺疾病史、未婚或丧偶、有子宫肌瘤史均为乳腺微小癌的危险影响因素，该结果与文献报道[20-22]类似。现对上述结果分析如下：（1）退休女干部虽然有较好的稳定收入，但由于退休前应酬较多，生活不规律，容易在饮食上不加以节制，导致营养过剩及脂肪沉积等情形产生，使乳腺癌患病风险上升。（2）有研究[23]报道，长期接受X线随访复查，乳腺癌患病风险有所提高，因此远离电离辐射因素，尤其避免X线暴露有助于降低退休女干部乳腺微小癌发病风险。（3）据临床研究试验[24]，正常人突变细胞部分凋亡，部分受免疫功能作用灭杀，若女干部处于工作强度大，工作时间长，考核要求严格、职业升迁竞争激烈、家庭关系紧张等高强度职业压力下，可致使机体免疫力衰减；且随年龄增长，机体各项器官、功能均见减退，以上各综合因素易诱使乳腺微小癌发生。（4）Akram等[25]研究显示：乳腺癌发病呈家庭集聚性，若直系、旁系家属间存在乳腺相关疾病遗传史，乳腺癌发生率较无乳腺癌家族史患者更高。本次研究也显示有乳腺相关疾病遗传史的退休女性干部有更高的乳腺微小癌发生风险。（5）相比年龄 < 50岁，本次调查显示年龄≥ 50岁是发生乳腺微小癌的危险因素，该结果与潘蕾蕾等[26]认为≥ 60岁乳腺癌发病率呈上升趋势有较高相似性。且从乳腺癌流行病学报告中亦提及此类情况，可见中国乳腺癌发病年龄可能呈后移趋势，正逐步向欧美发病年龄靠拢[27]。（6）退休女干部文化水平较高，严格遵从国家政策方针，在独生子女、晚婚晚育政策上积极响应，投入工作积极性高，所请产假时间较短，且产后哺乳时间较短，以0 ~ 5个月最为常见，最长1例也仅10个月。而且为维持卵巢功能，使停经年龄延长，部分退休女干部选择服用外源性雌激素或孕激素。而有关研究[28]指出：晚孕、少产及未孕女性、短哺乳时间及不哺乳甚至停经年龄延长，可增加乳腺癌患病风险。根据以上分析，可以认为，退休女干部不同于一般女性的工作、生活和生育史可能是她们乳腺微小癌发病率略高的原因。（7）有研究[29]指出，诸如子宫肌瘤、甲状腺、乳腺增生等乳腺良性肿瘤亦是乳腺癌发生的主要危险因素，罹患此类病症，可增加患者伴发乳腺癌的易感性。退休女干部群体受工作、生活等多方因素影响易导致内分泌失调或激素紊乱，故伴发甲状腺、子宫肌瘤情况较为常见，由此容易导致乳腺微小癌的发生。
综上所述，上海市退休女干部乳腺微小癌患病率较高，且受多种高危因素影响。推荐采用ABVS联合MG技术进行常规筛查，为乳腺癌的早期诊治提供参考。
作者声明 本文无实际或潜在的利益冲突 -
表 1 上海市退休女干部乳腺微小癌的总体检出情况
年份 常规超声检出例数 疑似例数（疑似检出率/%） 诊断例数 检出率①/（1/10万） ABVS MG 联合 2017 4 286 976（22.77） 2 3 3 69.99 2018 4 014 928（23.12） 3 2 3 74.74 2019 4 567 1 020（22.33） 4 2 4 87.59 合计 12 867 2 924（22.72） 9 7 10 77.66 注：①以病理方法确诊。 
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表 2 乳腺微小癌患病情况
项目 例数 确诊例数 检出率/（1/10万） 年龄/岁 ≤ 50 2 069 1 48.33 51 ~ 60 6 690 6 89.69 ≥61 4 108 3 73.03 BMI水平/（kg/m2） 消瘦及正常 4 516 3 66.43 超重 2 517 2 79.46 肥胖 5 834 5 85.70 婚姻状况 已婚 10 638 8 75.20 未婚或丧偶 2 229 2 89.73 乳腺相关疾病遗传史 有 9 968 9 90.29 无 2 899 1 34.49 既往激素服用史 有 7 153 6 83.88 无 5 714 4 70.00 职业压力 有 8 123 7 86.18 无 4 744 3 63.24 既往X线照射史 有 8 695 7 80.51 无 4 172 3 71.91 甲状腺疾病史 有 5 985 5 83.54 无 6 882 5 72.65 子宫肌瘤史 有 7 219 6 83.11 无 5 648 4 70.82 母乳哺乳 有 7 253 5 68.94 无 5 614 5 89.06 月经状态 绝经前 1 438 1 69.54 绝经后 11 429 9 78.75 月收入/元 ≥ 10 000 8 037 6 74.65 < 10 000 4 830 4 82.82 文化水平 专科及以下 6 189 5 80.79 本科及以上 6 678 5 74.87
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表 3 乳腺微小癌影响因素泊松分析
变量 赋值 β值 Wald χ2值 P值 OR值 95%CI值 年龄/岁 1 = ≥ 50，0 = < 50 0.628 24.369 < 0.01 1.874 1.746 ~ 2.011 BMI 1 =超重及肥胖，0 =正常及消瘦 0.597 21.423 < 0.01 1.817 1.596 ~ 2.068 乳腺相关疾病遗传史 1 =有，0 =无 0.831 35.216 < 0.01 2.296 1.728 ~ 3.050 既往激素服用史 1 =有，0 =无 0.469 14.205 < 0.01 1.598 1.306 ~ 1.956 职业压力 1 =有，0 =无 0.745 29.314 < 0.01 2.106 1.645 ~ 2.697 既往X线照射史 1 =有，0 =无 0.723 28.104 < 0.01 2.061 1.500 ~ 2.831 甲状腺疾病史 1 =有，0 =无 0.684 26.782 < 0.01 1.982 1.521 ~ 2.582 子宫肌瘤史 1 =有，0 =无 0.446 12.236 < 0.01 1.562 1.397 ~ 1.747 哺乳方式 1 =未行母乳哺乳，0 =母乳哺乳 0.362 10.231 < 0.05 1.436 1.233 ~ 1.673 绝经情况 1 =绝经，0 =否 0.416 13.438 < 0.01 1.516 1.452 ~ 1.583 婚姻状况 1 =未婚或丧偶，0 =已婚 0.315 8.324 < 0.01 1.371 1.357 ~ 1.384
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表 4 各诊断方法对乳腺微小癌临床诊断的诊断效能分析结果
金标准病理 总计 ABVS法 MG法 ABVS+MG法 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性 10 8 2 7 3 10 0 阴性 2 914 1 2 913 0 2 914 0 2 914 合计 9 2 915 7 2 917 10 2 914 一致性系数（Kappa值） 0.842 0.823 1.000 特异度 0.999 0.999 1.000 灵敏度 0.889 0.700 1.000 准确性 0.999 0.999 1.000 注：阳性指该方法检出乳腺微小癌，阴性指检查结果为非乳腺微小癌。
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期刊类型引用(1)
1. 赵慧，王志伟，马婷婷，江晓言，王佩璇. 基于倾向性评分匹配法的慢性病共病对我国中老年人抑郁症状的影响研究. 医学与社会. 2022(06): 127-132+144 . 
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