Effect of Xuebijing injection on coagulation function in emergency patients with severe sepsis
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+ English摘要:目的 探讨血必净注射液治疗急诊重度脓毒症患者的疗效，及其对机体凝血功能的影响。方法 采用随机数字表法将78例脓毒症患者分为对照组（n=39）和血必净组（n=39），两组患者均按照《2016年脓毒症和感染性休克处理国际指南》给予常规抗脓毒症集束化治疗，血必净组在常规治疗基础上给予血必净注射液治疗，对照组给予等量氯化钠注射液治疗。检测并比较两组患者治疗前和治疗7 d后血小板计数（platelet count，PLT）、凝血功能、血栓弹力图数值结果，以及两组急性生理学和慢性健康状况评价系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）评分、急诊重症监护室住院时间和28 d病死率。结果 治疗7 d后，血必净组患者PLT计数显著较前上升，纤维蛋白降解产物（fibrin/fibrinogen degradation products，FDP）较前明显下降（P均＜0.05）；对照组患者PLT计数依旧下降（P＜0.01）。治疗7 d后，血必净组患者FDP、D-二聚体低于对照组（P＜0.01），凝固时间明显缩短，α角、最大血块强度（maximum clot strength，MA）值、CI-综合凝血指数明显增大，且均优于对照组（P＜0.05）。对照组以上指标在治疗前后差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗7 d后，两组患者APACH Ⅱ评分均较治疗前下降（P＜0.05），但血必净组表现更优（P＜0.05）。血必净组28 d死亡率为17.95%，低于对照组的23.08%。结论 常规对症治疗联合血必净注射液能有效改善脓毒症患者的凝血功能，血必净注射液在脓毒症患者治疗中有积极作用。
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脓毒症是危重患者的首位死亡原因[1-4]，近年来，因其逐年增高的发病率和病死率受到越来越多的关注。脓毒症患者中有50% ~ 70%可引起凝血功能紊乱，严重威胁患者生命[5]，如何改善脓毒症患者凝血功能，对提高患者预后具有重要意义。血栓弹力图（thromboelastography，TEG）是新兴的体外检测血液凝固效能的一种方法，可以从凝血、血小板聚集、纤溶等方面动态监测患者凝血全过程，相比常规临床凝血功能检测，能更全面反映促凝-抗凝平衡的状况[6-7]。
血必净是一种中药复方制剂，主要成分为红花、川芎、赤芍、丹参和当归，在脓毒症治疗领域，已经较好地体现了中西医结合治疗的临床优势，但其改善凝血功能的作用，仍有待进一步的研究证实[8]。本研究拟通过观察血必净注射液治疗脓毒症患者凝血功能的变化，进一步阐明血必净在脓毒症治疗中的疗效及其机制，以期为改进脓毒症患者的临床预后提供科学依据。
1. 对象与方法
1.1 对象
采取前瞻性随机对照研究的方法，选取2018—2021年上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊重症监护室（emergency intensive care unit，EICU）诊断为脓毒症的78例患者为观察对象。纳入标准：年龄18 ~ 75岁，证实有细菌存在或有高度可疑感染灶，经美国重症医学会（SCCM）和欧洲重症医学会（ESICM）颁布的脓毒症2016年最新指南确诊[9]。排除标准：（1）伴有其他各种血液系统疾病、血栓病史或凝血功能异常、出血性疾病或出血倾向者；（2）发病前正在使用抗凝药（肝素、华法林、抗凝血酶等）或者抗血小板药物；（3）肝、肾功能异常；（4）合并其他严重疾病如恶性肿瘤、风湿免疫系统疾病等。
本研究经上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会审批通过，所有患者或其家属均知情同意。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法
收集患者病史、常规体格检查和血生化检查结果等临床资料；入院后严格按照《2016年脓毒症和感染性休克处理国际指南》给予抗脓毒症集束化治疗[9]，包括液体复苏、抗感染、镇痛镇静、营养支持、必要时呼吸支持、维持内环境稳定和纠正水电解质紊乱等常规对症治疗。
另外，在患者入院第1天，根据随机数字表将其随机分为两组：（1）血必净组在常规脓毒症集束化治疗基础上加用血必净注射液（天津红日药业有限公司生产，国药准字Z20040033，10 mL × 5支/盒）治疗，取50 mL血必净注射液加入质量分数0.9%的氯化钠溶液100 mL静脉点滴，每日两次。（2）对照组在常规脓毒症集束化治疗基础上给予等量的氯化钠注射液。两组患者均持续治疗7 d。
1.2.2 观察指标
（1）在治疗过程中严密监测两组患者心、肺、肝、肾等重要器官或系统的功能，记录治疗前和治疗7 d后急性生理学和慢性健康状况评价系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）评分，该评分最高分71分，得分越高表示脓毒症患者病情越严重。（2）分别在治疗前及治疗7 d后抽取患者晨起静脉血5 mL，测定血常规、测定常规凝血指标：活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、纤维蛋白（原）降解产物（fibrin/fibrinogen degradation products，FDP）、D-二聚体（D-Dimer，DD）。（3）记录两组患者EICU住院时间和28 d病死率。
常规凝血正常值参考范围：APTT：22.3 ~ 38.7 s，PT：10.0 ~ 16.0 s，FIB：1.8 ~ 3.5 g/L，FDP：0 ~ 5 mg/L，DD： < 0.55 mg/L，血小板计数（platelet count，PLT）：85 × 109 ~ 303 × 109 /L。
1.2.3 TEG的各项参数测定
患者在治疗前及治疗7 d后空腹抽取外周静脉血（肝素抗凝管和枸橼酸抗凝管各5 mL），2 h内采用美国Haemoscope公司血栓弹力图仪5000型仪器及其配套试剂和分析软件检测TEG。所有操作程序和检测指控措施均得到严格控制。
TEG的各项参数的含义：R时间（reaction time）即反应时间，反映凝血级联反应启动时凝血因子的作用；K时间（clot formation time）即凝固时间，反映凝血块形成的速率，体现纤维蛋白的功能；α角（α angle），反映凝血块形成的速率，意义同K时间，但在低凝状态时，比K时间更直观；MA（maximum clot strength，最大血块强度）值，表示正在形成的血凝块的最大强度或硬度，主要受活化PLT和纤维蛋白的影响，其中PLT的作用约占80%，纤维蛋白作用占20%；CI-综合凝血指数（简称CI值），反映综合凝血状态，正常范围为± 3之间， < - 3表示低凝， > 3表示高凝。
TEG正常值参考范围：R时间：5 ~ 10 min，K时间：1 ~ 3 min，α角：53° ~ 72°，MA值：51 ~ 69 mm。
1.2.4 统计学分析
选用SPSS 22.0统计学软件进行数据的统计学处理。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x ± s）表示，用Levene’s检验做方差齐性检验，若各组方差齐，则进行两组间独立样本t检验；治疗前后的两组计量资料的比较采用配对t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
78例脓毒症患者中男性49例（占62.8%），平均年龄（59.29 ± 16.89）岁。随机分为对照组（n = 39）和血必净组（n = 39）后，两组患者性别构成比、平均年龄和感染类型构成相比，差异均无统计学意义（P > 0.05）。具体见表 1。
表 1 两组患者的一般基线临床资料组别 年龄/岁 男性人数（占比/%） 感染类型 肺部感染 泌尿道感染 胆道感染 其他感染 血必净组（n = 39） 56.51 ± 18.10 24（61.50） 16 14 7 2 对照组（n = 39） 62.08 ± 15.31 25（64.10） 15 17 5 2 t或χ2值 - 1.466 0.055 0.656 P值 0.278 0.815 0.884 2.2 两组患者治疗前后血小板及常规凝血功能指标比较
两组脓毒症患者治疗前PLT及凝血功能APTT、PT均在正常参考值范围内，而FDP、DD明显高于正常参考值。治疗前，两组患者PLT计数及APTT、PT、FDP、DD均值差异均无统计学意义（P > 0.05）。
治疗7 d后，组内比较：血必净组患者PLT计数较前上升（P < 0.01），FDP较前明显下降（P < 0.05）；APTT、PT均较前缩短、DD较前下降，但差异无统计学意义（P > 0.05）。对照组患者PLT计数下降，差异有统计学意义（P < 0.01）；APTT、PT改变不明显，FDP、DD指标数值升高，但差异均无统计学意义（P > 0.05）。
治疗7 d后，血必净组患者PLT计数高于对照组，FDP、DD低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.01）。各项指标具体见表 2。
表 2 两组患者治疗前后血小板及常规凝血功能指标比较组别和时间 PLT/（×109/L） APTT /s PT /s FDP/（mg/L） DD/（mg/L） 血必净组 治疗前 143.56 ± 106.32 35.62 ± 5.57 14.94 ± 1.60 29.98 ± 28.65 8.67 ± 11.28 治疗7 d后 219.33 ± 103.52 32.61 ± 6.97 14.26 ± 2.99 14.44 ± 15.37 4.98 ± 5.73 前后比较t值① - 3.433② 1.756 0.959 2.714② 1.546 对照组 治疗前 144.31 ± 97.96 34.99 ± 5.32 14.82 ± 2.38 26.19 ± 26.26 7.65 ± 8.98 治疗7 d后 99.64 ± 64.14 35.07 ± 9.19 14.83 ± 3.63 33.41 ± 32.62 11.54 ± 12.44 前后比较t值① 2.190② 0.040 0.141 - 1.267 - 1.616 治疗前两组比较t值③ - 0.032 0.510 0.252 0.609 0.441 治疗后两组比较t值③ 6.138② - 1.256 - 0.706 - 3.081② - 2.809② 注：①配对t检验；② P < 0.05；③独立样本t检验。 2.3 两组脓毒症患者治疗前后血栓弹力图相关指标比较
两组脓毒症患者治疗前TEG指标治疗R时间、K时间大于正常参考值，α角、MA值、CI值小于正常参考值。治疗前两组患者TEG相关指标差异均无统计学意义（P > 0.05）。
治疗7 d后，组内比较：血必净组患者K时间明显缩短（P < 0.05），α角、MA值、CI值明显增大，差异均有统计学意义（P < 0.05）；R时间缩短，但差异无统计学意义（P > 0.05）。对照组R时间、K时间缩短，α角、MA值、CI值增大，但差异都无统计学意义（P > 0.05）。
治疗7 d后，血必净组K时间小于对照组，α角、MA值、CI值较对照组明显增大，差异均有统计学意义（P < 0.05）；R时间小于对照组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。各项指标具体见表 3。
表 3 两组患者治疗前后血栓弹力图相关指标比较组别和时间 R时间/min K时间/min α角/（°） MA值/mm CI值 血必净组 治疗前 5.94 ± 2.02 2.08 ± 1.07 66.24 ± 6.54 61.87 ± 7.32 0.64 ± 2.28 治疗7 d后 5.42 ± 1.15 1.27 ± 0.44 72.93 ± 4.10 69.45 ± 6.68 2.03 ± 1.65 前后比较t值① 1.219 3.316② - 4.121② - 4.182② - 2.524② 对照组 治疗前 5.92 ± 2.06 2.10 ± 1.74 66.74 ± 7.97 64.95 ± 9.57 1.05 ± 1.87 治疗7 d后 5.52 ± 1.70 1.61 ± 0.72 68.14 ± 7.49 62.64 ± 8.83 0.83 ± 2.68 前后比较t值① 0.529 1.500 - 0.280 1.371 0.526 治疗前两组比较t值③ 0.039 - 0.070 - 0.306 - 1.594 - 0.862 治疗后两组比较t值③ - 0.261 - 2.129② 2.984② 3.245② 2.019② 注：①配对t检验；② P < 0.05；③独立样本t检验。 2.4 两组患者治疗前后APACH Ⅱ评分和住院后预后情况比较
治疗前两组患者APACH Ⅱ评分差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗7 d后，两组患者评分均较治疗前下降，差异有统计学意义（P < 0.05）；血必净组的APACH Ⅱ评分低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 4。
表 4 两组患者治疗前后APACH Ⅱ评分比较组别 治疗前 治疗7 d t值① P值 血必净组（n = 39） 20.62 ± 5.02 12.41 ± 5.13 7.143 < 0.05 对照组（n = 39） 20.44 ± 7.82 17.03 ± 6.82 2.052 < 0.05 t值② 0.121 - 3.381 P值 > 0.05 < 0.05 注：①配对t检验；②独立样本t检验。 血必净组28 d病死率为17.95%（7例），低于对照组的23.08%（9例）；血必净组住院时间为（19.08 ± 13.65）d，短于对照组的（20.62 ± 13.47）d；但两组以上指标差异均无统计学意义（χ2 = 0.315、t = - 0.501，P > 0.05）。
3. 讨论
脓毒症是临床上常见的危重症，脓毒症的定义及诊断标准随着研究的深入而不断更新[10-11]，现在被认为是感染引起宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍[3]。炎症和凝血的相互作用是脓毒症的基本病理生理特征，脓毒症患者普遍存在凝血功能障碍。发生脓毒症时，促炎细胞因子、白细胞和其他蛋白质对内皮广泛激活，凝血途径被激活，凝血因子被消耗，导致微血管血栓形成；同时，纤维蛋白溶解受到抑制，纤维蛋白血栓积聚，最终可能会发生弥漫性血管内凝血（inravascular coagulation，DIC），导致患者死亡[12]。
本研究结果发现，两组脓毒症患者凝血功能治疗前血FDP、DD指标均高于正常参考值。脓毒症主要通过以下4个途径引起凝血功能障碍[13-14]：（1）促凝物质上调：在病原体刺激下或血管内皮受损后，血管内皮细胞、中性粒细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸粒细胞和血小板均可表达并释放组织因子（tissue factor，TF）。TF进入血液循环后激活凝血因子Ⅶ并形成TF-Ⅶa复合物。TF-Ⅶa复合物可迅速催化因子Ⅹ的激活，同时低效激活因子Ⅸ，并通过辅因子Ⅶ的作用转变成因子Ⅸa，在此过程中凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶可催化纤维蛋白原向纤维蛋白的转化和聚集过程，导致纤维蛋白血栓的形成。（2）抗凝物质下调：脓毒症发生时，抗凝血物质（例如抗凝血酶、血栓调节蛋白、组织因子途径抑制物、蛋白C）减少或功能下降。（3）内皮细胞破坏：内皮细胞受损后引起血小板快速黏附聚集。（4）纤维蛋白溶解机制受损：炎症因子可导致纤溶酶原激活物抑制剂-1表达增加，纤溶酶原活化过程被抑制，引起纤溶系统抑制状态。
常规的凝血指标APTT、PT、D-二聚体及血小板计数，只能反映凝血过程中的某一阶段，而无法反映整个治疗过程中的凝血状况。而近些年来被广泛应用的TEG可根据血凝块的强度判断血小板功能，从而较为全面地反映出凝血全过程各物质的相互作用[15]。
本研究选取了TEG中的R时间、K时间、α角、MA值四项指标，发现脓毒症患者TEG中R时间与K时间延长，MA值与α角度减小，提示可以考虑采用TEG联合常规凝血指标，一起进行脓毒症并发凝血功能障碍的诊断[16]。
血小板可被用作脓毒症患者危险分层的生物标记物，血小板功能不全与预后不良存在相关性。治疗7 d后对照组患者出现PLT计数下降，原因包括[17]：感染后血管内皮细胞损伤，释放血小板活化因子使血小板黏附、活化和聚集，在微循环中形成大量的微血栓，而微血栓又会消耗血小板，造成血小板计数明显下降。同时对照组患者血FDP、DD指标数值有所升高，但差异并无统计学意义（P > 0.05），提示患者可能出现了一定的高凝现象。脓毒症患者发病早期炎症与凝血因子相互作用，诱发凝血，出现高凝状态可以使病灶局限化，是机体自我保护的机制。但是若持续保持高凝状态，可能会因为凝血因子的大量消耗、微血栓形成，导致器官功能损害[14]，增加脓毒症患者的病死率。
血必净注射液按照“菌毒并治”理论，能有效清除自由基，保护血管内皮功能，减少微循环血栓形成，具有活血化瘀、扶正祛邪等功效[8]。
本研究发现治疗7 d后，血必净组患者PLT计数远高于对照组，且较治疗前上升（P < 0.01）；同时血必净组患者APTT、PT、FDP、DD指标均较前好转，FDP、DD较对照组明显下降（P < 0.01）；TEG检测结果也显示血必净组R时间缩短，α角及MA值增大，以上一系列数据均说明血必净注射液改善了脓毒症患者的凝血功能。血必净组PLT计数和MA值的显著增加提示血必净注射液可能对脓毒症患者的PLT的功能和活性有较好的提高作用。其可能原因包括[18]：（1）血必净注射液能抑制炎症因子、炎症介质的释放，改善微循环障碍，稳定血管内皮细胞；保护受损的血管内皮对凝血酶的拮抗，减少凝血因子、血小板消耗。（2）血必净注射液直接作用于凝血系统，降低血小板激活因子，抗血小板聚集，抑制纤溶系统激活；降低全血黏度，从血液流变学方面改善血液高凝状态。（3）血必净注射液可以抑制血小板聚集而改善高凝状态[18]。
本研究显示治疗7 d后，两组患者APACHE Ⅱ评分均有所改善，但血必净组患者表现更好；两组患者28 d病死率差异虽然尚无统计学意义（P > 0.05），但是血必净组患者病死率略低。这是因为血必净注射液通过改善患者凝血功能，可以保护脏器功能，减少多器官功能衰竭发生的可能性。
本次研究较好地证实了血必净注射液在脓毒症患者治疗中的积极作用。因本次研究病例数较小，治疗前未对所选病例进行病情严重程度分层，故仍需要扩大样本量做进一步的研究。由于脓毒症患者住院时间长、死亡率高，治疗难度大，对于改善脓毒症患者凝血功能的药物治疗研究，仍需要进行长期的探索。
作者声明 本文无实际或潜在的利益冲突 -
表 1 两组患者的一般基线临床资料
组别 年龄/岁 男性人数（占比/%） 感染类型 肺部感染 泌尿道感染 胆道感染 其他感染 血必净组（n = 39） 56.51 ± 18.10 24（61.50） 16 14 7 2 对照组（n = 39） 62.08 ± 15.31 25（64.10） 15 17 5 2 t或χ2值 - 1.466 0.055 0.656 P值 0.278 0.815 0.884 
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表 2 两组患者治疗前后血小板及常规凝血功能指标比较
组别和时间 PLT/（×109/L） APTT /s PT /s FDP/（mg/L） DD/（mg/L） 血必净组 治疗前 143.56 ± 106.32 35.62 ± 5.57 14.94 ± 1.60 29.98 ± 28.65 8.67 ± 11.28 治疗7 d后 219.33 ± 103.52 32.61 ± 6.97 14.26 ± 2.99 14.44 ± 15.37 4.98 ± 5.73 前后比较t值① - 3.433② 1.756 0.959 2.714② 1.546 对照组 治疗前 144.31 ± 97.96 34.99 ± 5.32 14.82 ± 2.38 26.19 ± 26.26 7.65 ± 8.98 治疗7 d后 99.64 ± 64.14 35.07 ± 9.19 14.83 ± 3.63 33.41 ± 32.62 11.54 ± 12.44 前后比较t值① 2.190② 0.040 0.141 - 1.267 - 1.616 治疗前两组比较t值③ - 0.032 0.510 0.252 0.609 0.441 治疗后两组比较t值③ 6.138② - 1.256 - 0.706 - 3.081② - 2.809② 注：①配对t检验；② P < 0.05；③独立样本t检验。
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表 3 两组患者治疗前后血栓弹力图相关指标比较
组别和时间 R时间/min K时间/min α角/（°） MA值/mm CI值 血必净组 治疗前 5.94 ± 2.02 2.08 ± 1.07 66.24 ± 6.54 61.87 ± 7.32 0.64 ± 2.28 治疗7 d后 5.42 ± 1.15 1.27 ± 0.44 72.93 ± 4.10 69.45 ± 6.68 2.03 ± 1.65 前后比较t值① 1.219 3.316② - 4.121② - 4.182② - 2.524② 对照组 治疗前 5.92 ± 2.06 2.10 ± 1.74 66.74 ± 7.97 64.95 ± 9.57 1.05 ± 1.87 治疗7 d后 5.52 ± 1.70 1.61 ± 0.72 68.14 ± 7.49 62.64 ± 8.83 0.83 ± 2.68 前后比较t值① 0.529 1.500 - 0.280 1.371 0.526 治疗前两组比较t值③ 0.039 - 0.070 - 0.306 - 1.594 - 0.862 治疗后两组比较t值③ - 0.261 - 2.129② 2.984② 3.245② 2.019② 注：①配对t检验；② P < 0.05；③独立样本t检验。
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表 4 两组患者治疗前后APACH Ⅱ评分比较
组别 治疗前 治疗7 d t值① P值 血必净组（n = 39） 20.62 ± 5.02 12.41 ± 5.13 7.143 < 0.05 对照组（n = 39） 20.44 ± 7.82 17.03 ± 6.82 2.052 < 0.05 t值② 0.121 - 3.381 P值 > 0.05 < 0.05 注：①配对t检验；②独立样本t检验。
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