尘肺病是在职业活动中长期吸入生产性矿物粉尘并在肺内潴留而引起的以肺组织弥漫性纤维化为主的一组职业性肺部疾病的统称 ^[1]。尘肺病的主要病变表现为双肺弥漫性纤维化，其原因主要为含二氧化硅等矿物粉尘进入到肺泡巨噬细胞、上皮细胞和淋巴细胞等效应细胞，分泌多种细胞因子、生长因子等引起肺部持续性炎症，进而导致肺部纤维化 ^[2]，过程较复杂，其具体的发生机制尚未完全阐明。肺纤维化为尘肺病的重要病理基础，肺纤维化指标的测定对判断疾病进展有临床意义 ^[3]。目前临床上有必要寻找一些快速、便捷的血清生物标志物以明确尘肺病患者病情进展，评估患者疾病严重程度，从而能够在疾病的早期阶段提前干预，减轻组织损伤，提高生活质量，减少经济损失。

糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、糖类抗原199（carbohydrate antigen，CA199）是常见的肺癌肿瘤标志物。肿瘤标志物是一类由肿瘤细胞产生的，或由机体因肿瘤的存在而诱发的蛋白质、肽类或其他生物物质，在理论上能反映肿瘤的生长，可以区分良性或恶性过程或不同的恶性过程。它在临床中常被用于癌症诊断和治疗的多个阶段。近年有文献报道，在间质性肺疾病中也存在部分患者血清NSE、CA125、CA199水平升高，但并未发现恶性肿瘤 ^[4-5]。方申存等 ^[6]通过检测尘肺病患者血清中NSE和CA125的水平，发现患者血清中CA125和NSE的水平明显增高，可预测尘肺病的严重程度。郑慈 ^[7]发现血清CA199、CA125水平可在间质性肺疾病患者中升高。另有研究表明，CA125可有效预测特发性肺纤维化患者肺纤维化进展程度 ^[8]。本研究拟研究血清NSE、CA125、CA199与尘肺病肺纤维化严重程度的相关性，从而探讨血清NSE、CA125、CA199监测在尘肺病患者病情进展中的临床意义。

1.   对象与方法

1.1   研究对象

以2018年1月—2022年12月在广州市第十二人民医院住院的222例尘肺病病例为研究对象。纳入标准：（1）尘肺病诊断及分期符合GBZ 70—2015《职业性尘肺病的诊断》^[9]要求；（2）住院期间已完善血清NSE、CA125、CA199的检查，资料完整；（3）对研究内容知情同意。排除标准：（1）合并有慢性阻塞性肺病、活动性肺结核、肿瘤、特发性纤维化、肺泡蛋白沉积症、风湿性结缔组织性肺疾病等肺部慢性疾病患者 ^[6]；（2）合并严重肝肾等重要脏器功能不全者；（3）临床资料不完善者。本项目已通过广州市第十二人民医院伦理委员会审查。

1.2   方法

1.2.1   资料收集

通过医院住院病案管理系统，提取并调用研究对象的相关信息，包括研究对象的一般情况、尘肺病类型、确诊等级、职业史、接尘史、住院期间血清NSE、CA125、CA199的监测资料等。将研究对象按尘肺病期别（壹、贰、叁期）分为3组，回顾性分析各组患者血清NSE、CA125、CA199监测指标的差别程度。

1.2.2   血清NSE、CA125、CA199水平检测

入院时采集患者空腹12 h以上的静脉血标本，静置于常温条件下30 min后，以3 000 r/min离心10 min（离心半径10 cm），分离取得血清，采用迈瑞CL2000i化学发光免疫分析及试剂盒检测NSE、CA125、CA199水平。整个操作过程严格按仪器说明书规范进行。正常参考值：CA125 ≤ 35 U/mL，CA199 ≤ 30 U/mL，NSE ≤ 16.5 ng/mL。检测结果超出正常参考值视为异常。

1.2.3   统计学分析

采用Excel 2019软件汇总数据，构建数据库，应用SPSS 24.0软件对数据进行统计学处理和分析。对正态分布的计量资料以均数±标准差（x ± s）表示，两样本均数的比较采用独立样本t检验，多组间均数的比较采用单因素方差分析；对于非正态分布的计量资料则以中位数（四分位数间距）[M（IQR）]表示，采用Kruskal-Wallis非参数检验进行组间比较；对计数资料以例数、率表示，多组间率的比较使用Fisher确切概率法。检验水准α = 0.05（双侧）。

2.   结果

2.1   研究对象一般资料

222例尘肺病患者中，男性214例，女性8例；平均年龄55.3（8.0）岁，平均接尘工龄（14.9 ± 0.7）年；壹期51例（占23.0%），贰期52例（占23.4%），叁期119例（占53.6%）；主要工种包括挖煤、打石、建筑、打磨、宝石加工、风钻及其他（包括装卸、搬运、陶瓷制作、配料、磨锁等15类不同工种）；尘肺病病种包括矽肺180例（占81.1%）、煤工尘肺38例（占17.1%）、陶工尘肺2例（占0.9%）、水泥尘肺和铸工尘肺各1例（各占0.5%）。

2.2   不同期别尘肺病患者的年龄、接尘工龄比较

3组患者接尘工龄差异无统计学意义（F = 1.688，P = 0.191）。3组患者平均年龄差异有统计学意义（H = 10.921，P = 0.004），经两两比较发现，壹期与叁期、贰期与叁期患者间平均年龄差异有统计学意义（校正后P = 0.010、0.006），而壹期与贰期患者平均年龄差异无统计学意义（校正后P = 0.894）。见表 1。

表  1  不同期别尘肺病患者的平均接尘工龄（x ± s）、平均年龄[M（IQR）]比较

尘肺病期别	例数	接尘工龄/年	年龄/岁
壹期	51	12.8 ± 1.1	55.27（7.0）
贰期	52	14.7 ± 1.4	53.50（5.8）
叁期	119	15.8 ± 1.0	56.00（9.0）
F或H值		1.688	10.921
P值		0.191	0.004

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2.3   不同期别尘肺病患者的血清NSE、CA125、CA199水平比较

比较不同期别尘肺病患者血清中的NSE、CA125、CA199水平，结果显示，各组间NSE、CA125水平差异有统计学意义（均P < 0.001），CA199水平差异无统计学意义（P = 0.163）。见表 2。经两两比较发现，尘肺壹期、贰期患者血清中NSE、CA125水平均低于叁期患者，差异均有统计学意义（均校正后P < 0.001），而壹期与贰期患者血清中NSE、CA125水平差异无统计学意义（校正后P = 0.526、0.053）。

表  2  不同期别尘肺病患者的血清NSE、CA125、CA199水平[M（IQR）]比较

尘肺病期别	例数	NSE/（ng/mL）	CA125/（U/mL）	CA199/（U/mL）
壹期	51	13.64（5.32）	8.76（6.82）	13.45（5.94）
贰期	52	14.05（5.69）	11.19（20.34）	13.45（4.61）
叁期	119	19.38（15.06）	28.71（60.12）	13.45（6.40）
H值		49.893	63.727	3.625
P值		< 0.001	< 0.001	0.163

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222例尘肺病患者的血清NSE、CA125、CA199异常率分别为45.05%、27.93%和2.70%，经Fisher确切概率法检验，不同期别尘肺病患者血清中NSE、CA125异常率差异有统计学意义（均P < 0.001），均有随着期别增加而上升的趋势。见表 3。

表  3  不同期别尘肺病患者的血清NSE、CA125、CA199异常率比较[异常例数（异常率/%）]

尘肺病期别	例数	NSE	CA125	CA199
壹期	51	8（15.69）	1（1.96）	1（1.96）
贰期	52	14（26.92）	10（19.23）	0（0）
叁期	119	78（65.55）	51（42.86）	5（4.20）
合计	222	100（45.05）	62（27.93）	6（2.70）
P值		< 0.001	< 0.001	0.211

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3.   讨论

尘肺病是我国第一大类职业病，主要表现为双肺弥漫性纤维化改变，多数患者病情进展缓慢，目前主要是通过粉尘接触史和X线胸片诊断确诊。X线胸片的诊断主要以双肺不同类型的大小结节、毛玻璃样改变，伴发肺气肿或肺门淋巴结肿大等影像学征象为主 ^[9]。然而，对于一部分结节较少或较小的患者，其诊断性较差。尤其是对于肺内影像学表现不明显的早期患者，单纯的影像学检查并不能早期诊断疾病并明确此类患者疾病的进展。NSE、CA125、CA199是临床上常见的肺癌的肿瘤标志物，对肺癌的诊断与治疗效果判断有较高的价值。Fang等 ^[10]研究发现矽肺患者血清NSE和CA125明显增高，患者经肺泡灌洗后部分病例血清NSE下降，认为血清NSE浓度可以为矽肺疾病严重程度的判断提供有价值的临床信息。在对尘肺病患者的临床诊治观察中，我们亦发现部分患者在病情加重时，NSE、CA125、CA199水平存在波动。当前，血清的某些肿瘤标志物与尘肺病发生、发展的关系是尘肺病研究领域关注的热点之一。因此，探讨并明确NSE、CA125、CA199指标对尘肺病纤维化进展的意义，有其潜在的尘肺病治疗价值。

本研究回顾性分析了222例尘肺病患者的临床资料，不同期别患者接尘工龄组间差异无统计学意义（P > 0.05），这可能是因为尘肺病的发病与多种因素相关，如病人体质、接触粉尘浓度、粉尘类别等。本次调查的222例尘肺病患者涉及多种工种，各工种接触的粉尘类别、粉尘浓度等作业条件差别较大。如从事打石、宝石加工的作业人员，作业环境及个人防护较差，通常暴露于含较高二氧化硅浓度的粉尘中，部分患者在发展至尘肺叁期时，其工龄依旧较短；而从事装卸、搬运、水泥作业等工人，因接触粉尘含游离二氧化硅浓度相对较低，此部分患者发病时通常工龄较长，且仅表现为早期尘肺病改变。不同期别患者年龄差异有统计学意义（P < 0.05），主要是由尘肺病的特征所决定，随着时间的延长，多数尘肺病患者病情呈现缓慢进展，由于尘肺病叁期症状较壹期和贰期明显，临床工作中，尘肺病叁期患者的反复住院率较壹期和贰期的高，本次收集的病例中，尘肺病叁期119例（占53.61%）构成比较大，导致年龄差异较明显。

本次研究发现，不同期别尘肺病患者血清中NSE、CA125的水平、异常率差异均有统计学意义（P < 0.001），叁期患者血清中NSE、CA125水平均高于壹期、贰期患者（P < 0.001），其异常率均有随着期别增加而上升的趋势，这与张静等 ^[11]的研究结果基本一致。推测其原因可能是粉尘通过激发神经内分泌细胞，导致NSE过度表达，促进肺纤维化的形成与发展，从而加速肺纤维化的进展，CA125水平进行性增高则可能与肺部慢性炎症及纤维化进程有关。

NSE属于烯醇化酶的异构酶，是由神经内分泌细胞分泌的一种生物活性肽，是神经系统主要的异构酶之一。在尘肺病患者中，血清NSE水平的升高可能是由于粉尘粒子破坏了肺内气体交换的屏障，肺内神经内分泌细胞代偿性增殖，分泌NSE增加，进而扩大肺泡毛细血管膜的通透性。而组织中过多的NSE进入外周循环，使血浆中游离的NSE升高 ^[12]。

CA125是浆膜上皮细胞在机械压力或炎症刺激下合成的200 kDa的糖蛋白，在成人腹膜和胸膜的上皮中可以检测到，CA125的生物学机制似乎涉及多种途径，但多为细胞介导的免疫应答和黏膜保护。CA125除了在腺癌和大细胞肺癌中释放，在其他非恶性疾病（如心力衰竭、肾病综合征、肝硬化和肺纤维化）中也有高血清水平的报道 ^[13]。

CA199是一种糖蛋白，在正常人体内主要由胰腺和胆管细胞以及胃、结肠、子宫内膜和唾液上皮细胞合成。CA199在消化道腺癌病人的血清中的浓度明显升高，是迄今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物，主要用于消化道恶性肿瘤的诊断，后逐渐发现其也存在于其他恶性肿瘤中，如卵巢癌、淋巴癌、胃癌、肝癌、食道癌、肺癌等组织中，因其具有广谱性，故临床用于多种肿瘤的检测 ^[14]。有研究 ^[15]发现CA199在特发性纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）患者的上皮化生细胞中大量分泌，认为CA199升高可预测进展性纤维化。本研究比较了不同期别尘肺病患者血清CA199水平，结果显示，不同期别患者的CA199水平和异常率差异均无统计学意义（P > 0.05）。CA199对尘肺纤维化进展的监测意义仍有待考究。

本次研究认为尘肺病致肺纤维化的发生发展中，观察血清NSE、CA125的变化，可以为尘肺病严重程度的判断提供有价值的临床信息，血清NSE和CA125有可能作为抗纤维化治疗反应的血清标志物 ^[16]。血清NSE、CA125等检测方法简便、安全，通过检测血清NSE、CA125等标志物水平，有利于及早发现并了解尘肺病患者病情，从而及早对患者进行干预治疗，改善患者预后及延长生存期。