Hypertension may aggravate impact of polycyclic aromatic hydrocarbons on the cognitive function of exposed workers
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+ English摘要:目的 观察多环芳烃职业暴露和不同血压状态对工人的轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）的影响，进一步分析两者的交互作用。方法 选择山西某焦化厂610名作业工人和某水处理厂454名作业工人为研究对象，将两个工厂工人分为正常血压组、高血压前期组、高血压组。收集工人个人信息，采用多元logistic回归分析探究多环芳烃暴露和血压状态是否对工人MCI有交互作用。结果 1 064名研究对象中，MCI检出384例，阳性检出率为36.09%。焦化厂不同血压状态下工人MCI检出率差异有统计学意义（P < 0.05），随着血压的升高其MCI检出率也随之升高；水处理厂不同血压状态下工人MCI检出率差异无统计学意义（P > 0.05）。logistic回归分析结果显示：无论是焦化厂还是水处理厂，同正常血压工人相比，高血压前期和高血压工人检出MCI的危险性都没有增加（P > 0.05）。将研究对象分为6组，即水处理厂正常血压组、高血压前期组、高血压组，以及焦化厂正常血压组、高血压前期组、高血压组，logistic回归分析结果显示：相比水处理厂正常血压组，多环芳烃高暴露和高血压都不是工人检出MCI的危险因素，但焦化厂（多环芳烃高暴露）高血压工人检出MCI的危险性提高到1.909倍（95%CI：1.011 ~ 3.581，P < 0.05）。结论 血压状态和多环芳烃职业暴露对工人认知功能存在交互作用。
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多环芳烃类物质（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）主要由有机物不完全燃烧或提炼石油产品而产生。目前，PAHs是最主要的环境污染物之一，可长久存在于环境中，并通过生物链累积，经呼吸道、消化道、皮肤接触吸收进入人体，对人体造成极大危害[1]。PAHs对人体的致畸、致癌、致突变损害已得到公认。研究表明，多环芳烃暴露也与神经毒性和认知功能改变有关。我们课题组之前的研究也得出：PAHs能引起焦炉工人学习记忆能力降低等认知障碍，且与尿中1-羟基芘（1-hydroxypyrene，1-OHPyr）含量呈负相关[2]。认知功能障碍病因复杂，病程漫长，课题组之前的研究发现在职业工人中，职业暴露多环芳烃剂量与工人认知功能障碍之间存在正向线性关系[3]。但对职业工人而言，多环芳烃的暴露长期存在，所以在哪个时间点进行干预也值得探索。查阅文献[4]发现，对许多慢性病的治疗，都可在患者高血压前期进行干预，且有不错效果。本文拟通过调查某焦化厂和某水处理厂作业工人的认知功能，探讨工人在不同血压状态下职业接触多环芳烃是否会对其认知功能产生影响。
本次研究调查了山西某焦化厂以及某水处理厂的作业工人，用蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）量表测定工人认知功能，然后以血压值将工人分为正常血压组、高血压前期组和高血压组，观察职业暴露多环芳烃和血压状态是否会对不同工人的认知功能损害产生不同影响。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
2019年，选择山西太原某焦化厂610名作业工人和某水处理厂454名作业工人为本次研究对象，以焦化厂工人作为多环芳烃暴露组，水处理厂工人作为对照组。按照血压，将两个工厂工人分为正常血压组、高血压前期组、高血压组。研究对象入选标准：在本单位工作满1年以上；身体状况良好，无脑病、肝肾疾病等急、慢性病以及传染病、自身免疫疾病、神经系统疾病和精神心理疾病；无神经相关疾病家族史；本人近三个月未服用影响神经系统功能的药物，过去48 h内未进行剧烈运动，无酗酒嗜好。该研究经山西医科大学伦理委员会批准，获得所有参与者的知情同意。
1.2 研究方法
1.2.1 问卷调查
（1）一般情况调查。经由统一培训的调查员采用课题组自行设计的健康调查表对工人进行面对面的问卷调查。调查内容主要包括工人基本人口学信息（性别、年龄、身高、体质量、民族、文化程度、家庭人均月收入、婚姻状况等）、个人的生活习惯（吸烟、饮酒、饮茶、饮食、取暖方式和体育锻炼情况等）、工作情况（职业史、工龄、夜班频次、工作环境、个人防护措施等）以及家庭疾病史和个人疾病史。其中：将连续6个月以上且每天吸烟至少1支定义为吸烟；将连续6个月以上、每周饮酒至少3次且一周饮酒量[饮酒量=饮酒体积（mL）×乙醇质量分数（%）× 0.8]不低于40 g定义为饮酒；将连续6个月以上每周至少3 d都饮茶定义为饮茶；将最近一年每周参加体育锻炼3次以上，每次> 30 min定义为经常运动，3次以下定义为偶尔运动。
（2）血压值于上午9时检测，120 ~ 140 mmHg/80 ~ 90 mmHg为高血压前期组，低于120 mmHg/80 mmHg为正常血压组，高于140 mmHg/90 mmHg为高血压组。
（3）用尿杯收集工人晨尿50 mL，及时送至实验室，用便携式尿比重仪测定尿相对密度后分装至10支5 mL冻存管中，置于-80 ℃保存，将-80 ℃冻存的尿样置于室温下解冻，进行一系列前处理，最后定容体积至0.5 mL，用高效液相色谱-串联质谱联用仪8050测定尿中11种PAHs的代谢物——单羟基多环芳烃（OH-PAHs）的水平。
（4）蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）。本次对认识功能的研究采用北京版MoCA量表，满分为30分。有研究表明以26分为界定值，对筛查轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）有较高的灵敏度（86%）和较高的特异性（88%）[5]，因此，本研究根据两厂工人MoCA量表总得分，筛查、评估研究对象的MCI，总分 < 26分为MCI阳性，≥ 26分为MCI阴性。
1.2.2 质量控制
（1）调查问卷的质量控制。为保证调查质量，遵循以下的调查要求：调查员均是受过正规统一培训的医学研究生；采用现场面对面调查；调查表采用统一的引导语和评分标准；调查结果经过反复检查核对，一经发现有信息遗漏，及时电话随访补充更正。
（2）现场样本采集的质量控制。实验人员和样品采集人员均经过统一培训并规范操作，尿样及时标记并保存，编号记录详细。
（3）数据录入及分析的质量控制。对数据进行双人录入并经一致性检验后建立数据库，定期核对数据，确保数据资料的完整。
1.2.3 统计学分析
使用EpiData 3.0软件建立数据库，使用SPSS 22.0和SAS 9.4软件对数据进行统计分析。采用中位数（M）（P25 ~ P75）对非正态分布的计量资料进行描述，组间差异比较采用Wilcoxon秩和检验；采用频数、构成比对计数资料进行描述，组间差异比较采用χ2检验。采用多元logistic回归分析探究PAHs暴露和血压状态对工人认知功能障碍的影响。检验水准为α = 0.05。
2. 结果
2.1 不同人口学特征工人MCI检出情况
1 064名研究对象中，MCI检出384例，检出率为36.09%。性别、年龄、饮酒、饮茶、月收入、受教育年限情况不同，以及来自不同厂的工人的MCI检出率差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 1。
表 1 不同人口学特征工人MCI检出情况[检出例数（构成比/%）] 人口学特征 MCI阴性（n = 680） MCI阳性（n = 384） χ2值 P值 企业 11.13 < 0.01 焦化厂 364（59.67） 246（40.33） 水处理厂 316（69.60） 138（30.40） 血压 4.42 0.11 正常血压 132（67.69） 63（32.31） 高血压前期 437（64.55） 240（35.45） 高血压 111（57.81） 81（42.19） 性别 7.72 0.01 男 602（62.58） 306（37.42） 女 78（76.47） 24（23.53） 年龄/岁 6.15 0.01 > 40 535（62.14） 326（37.86） < 40 145（71.43） 58（28.57） 吸烟 3.42 0.06 是 346（61.35） 218（38.65） 否 334（66.80） 166（33.20） 饮酒 5.54 0.02 是 234（59.39） 160（40.61） 否 446（66.57） 224（33.43） 饮茶 3.85 0.049 是 425（61.77） 263（38.23） 否 255（67.82） 121（32.18） 锻炼 是 492（64.31） 273（35.69） 0.19 0.66 否 188（62.88） 111（37.12） 月收入/元 7.59 0.01 ≥ 2 000 552（66.03） 284（33.97） < 2 000 128（56.14） 100（43.86） 教育年限/年 16.88 < 0.01 ≥ 12 309（71.20） 125（28.80） < 12 371（58.89） 259（41.11） 2.2 两厂工人尿中PAHs代谢物浓度
焦化厂610名工人尿中11种PAHs代谢物（2-羟基萘、1-羟基萘、3-羟基芴、2-羟基芴、2-羟基菲、9-羟基菲、1-羟基菲、1-羟基芘、3-羟基、6-羟基、9-羟基苯并〔a〕芘）总质量浓度为2.467（1.774 ~ 4.016）ng/mL；水处理厂454名工人总质量浓度为1.251（0.908 ~ 1.724）ng/mL。两厂工人各类PAHs代谢物差异均有统计学意义（P < 0.05），大多以焦化厂工人为高；总代谢物也以焦化厂工人为高。见表 2。
表 2 两厂工人尿中多环芳烃代谢物浓度比较（ng/mL） PAHs代谢物 焦化厂（n = 610） 水处理厂（n = 454） Z值 P值 M（P25 ~ P75） 几何均数 M（P25 ~ P75） 几何均数 2-羟基萘 0.528（0.241 ~ 1.141） 0.551 0.181（0.084 ~ 0.409） 0.159 75.103 < 0.01 1-羟基萘 1.162（0.123 ~ 0.245） 0.193 0.076（0.050 ~ 0.126） 0.079 17.664 < 0.01 3-羟基芴 0.130（0.090 ~ 0.200） 0.150 0.034（0.010 ~ 0.103） 0.029 187.032 < 0.01 2-羟基芴 0.186（0.143 ~ 0.268） 0.205 0.089（0.059 ~ 0.138） 0.074 44.370 < 0.01 2-羟基菲 0.322（0.171 ~ 0.516） 0.323 0.100（0.061 ~ 0.149） 0.079 166.974 < 0.01 9-羟基菲 0.323（0.224 ~ 0.515） 0.360 0.270（0.196 ~ 0.384） 0.289 17.383 < 0.01 1-羟基菲 0.136（0.093 ~ 0.202） 0.150 0.053（0.017 ~ 0.089） 0.041 133.941 < 0.01 1-羟基芘 0.234（0.170 ~ 0.393） 0.263 0.124（0.090 ~ 0.175） 0.119 164.843 < 0.01 3-羟基 0.021（0.011 ~ 0.064） 0.024 0.028（0.014 ~ 0.053） 0.026 29.327 < 0.01 6-羟基 0.062（0.010 ~ 0.102） 0.034 0.074（0.053 ~ 0.099） 0.065 0.545 0.46 9-羟基苯并〔a〕芘 0.021（0.002 ~ 0.079） 0.018 0.037（0.014 ~ 0.078） 0.027 3.775 0.05 总代谢物 2.467（1.774 ~ 4.016） 2.824 1.251（0.908 ~ 1.724） 1.303 153.154 < 0.01 2.3 不同血压状态工人MCI检出率
焦化厂不同血压状态下工人MCI检出率差异有统计学意义（P < 0.05），随着血压的升高其MCI检出率也随之升高；水处理厂不同血压状态下工人MCI检出率差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 3。
表 3 两厂工人不同血压状态下MCI检出情况[检出例数（构成比/%）] 血压状态 有MCI 无MCI 总计 χ2值 P值 焦化厂 3.92 0.049 正常血压 74（64.91） 40（35.09） 114（100） 高血压前期 229（60.42） 150（39.58） 379（100） 高血压 61（50.14） 56（47.86） 117（100） 合计 364（59.67） 246（40.33） 610（100） 水处理厂 0.44 0.506 正常血压 58（71.60） 23（28.40） 81（100） 高血压前期 208（69.80） 90（30.20） 298（100） 高血压 50（66.67） 25（33.33） 75（100） 合计 316（69.60） 138（30.40） 454（100） 2.4 两厂工人MCI检出的logistic回归分析
因表 3显示焦化厂和水处理厂不同血压状态工人MCI检出率及其变化并不相同，因此以不同血压状态为预测变量，以是否检出MCI为响应变量（是= 1，否= 0），分别对两个厂工人检出MCI的影响因素进行多因素logistic回归分析。在调整了性别、年龄、吸烟、饮酒、饮茶、月收入、教育年限、体育锻炼等人口学特征后，发现无论是焦化厂还是水处理厂，同正常血压工人相比，高血压前期和高血压工人检出MCI的危险性都没有增加（P > 0.05）。可见血压状况并非检出MCI的影响因素。见表 4。
表 4 两厂工人认知功能logistic回归血压状态 例数 回归系数 标准误 Wald χ2值 P值 OR值 95%CI值 焦化厂 正常血压 114 0.281 1.085 0.067 0.796 高血压前期 379 0.150 0.231 0.420 0.517 1.162 0.738 ~ 1.828 高血压 117 0.280 0.283 0.981 0.322 1.324 0.760 ~ 2.305 水处理厂 正常血压 81 -4.149 1.631 6.470 0.011 高血压前期 298 -0.102 0.297 0.117 0.733 0.903 0.505 ~ 1.618 高血压 75 -0.184 0.378 0.237 0.627 0.832 0.396 ~ 1.746 注：表中OR值均以正常血压组为对照得出。 2.5 PAHs职业暴露与血压状态对检出MCI的交互作用
根据表 3和表 4可知，血压状况并非检出MCI的影响因素，但是焦化厂工人MCI随着血压的升高而高，且检出率高于水处理厂，因此提示PAHs暴露可能是检出MCI的影响因素，或者PAHs暴露和高血压可能对检出MCI有交互作用。为证实以上假设，在调整了性别、年龄、吸烟、饮酒、饮茶、月收入、教育年限、体育锻炼等人口学特征后进行logistic回归分析，结果显示：（1）相比水处理厂正常血压工人，无论是焦化厂（即PAHs高暴露）血压正常或者高血压前期工人，还是水处理厂（即环芳烃低暴露或者无暴露）高血压前期、高血压工人检出MCI的危险性都没有增加（P > 0.05）；但焦化厂（即PAHs高暴露）高血压工人检出MCI的危险性是水处理厂正常血压工人的1.909倍（P < 0.05）。（2）总体看，表 5中各组间检出MCI危险性呈升高趋势（回归系数：0.172 5，标准误：0.043 5，Wald χ2值：15.720，95%CI值：1.091 ~ 1.294，OR值：1.188，Ptrend < 0.01）。故认为PAHs暴露和高血压对检出MCI可能存在交互作用。见表 5。
表 5 PAHs暴露与高血压对职业工人认知功能的交互作用血压状态 例数 回归系数 标准误 Wald χ2值 P值 OR值 95%CI值 水处理厂 正常血压 81 高血压前期 298 -0.073 0.287 0.065 0.799 0.930 0.53 ~ 1.631 高血压 75 -0.067 0.361 0.034 0.853 0.935 0.461 ~ 1.898 焦化厂 正常血压 114 0.354 0.329 1.160 0.281 1.425 0.748 ~ 2.715 高血压前期 379 0.507 0.283 3.202 0.074 1.660 0.953 ~ 2.891 高血压 117 0.647 0.324 3.983 0.046 1.909 1.012 ~ 3.602 注：表中OR值均以水处理厂正常血压组工人为对照得出。 3. 讨论
与之前的研究相比，本次研究对于健康人群使用了更适合中国人的北京版MoCA量表来估计认知功能损害风险，以26分判断轻度认知功能损害（MCI），其敏感性更高。本次研究显示，焦化厂和水处理厂1 064名研究对象MCI检出率为36.09%。而在污染严重的城市，成年人MCI检出率达到55% [6]。
本次研究发现焦化厂工人尿中大部分PAHs代谢物要高于水处理厂工人，表明焦化厂工人有更高剂量的PAHs职业暴露。这是因为，焦化厂炼焦的处理步骤主要有破碎、筛分、选煤和配煤等工艺，全程都处于高温状态，可能会发生煤炭的不完全燃烧而导致大量PAHs的产生。
多因素logistic回归分析发现，无论在焦化厂还是水处理厂，高血压前期和高血压工人检出MCI的危险性都没有增加（P > 0.05），可见血压状况并非检出MCI的影响因素；但是焦化厂工人MCI随着血压的升高而高，且检出率高于水处理厂，因此提示PAHs暴露可能是检出MCI的影响因素，或者PAHs暴露和高血压对检出MCI可能有交互作用。为证实以上假设，我们进一步将1 064名研究对象分为6组，即水处理厂正常血压组、高血压前期组、高血压组，以及焦化厂正常血压组、高血压前期组、高血压组，并以水处理厂正常血压组为对照，计算不同组检出MCI的危险性，结果发现，PAHs高暴露和高血压都不是工人检出MCI的危险因素，但焦化厂（PAHs高暴露）高血压工人却具有检出MCI的危险性（OR = 1.909倍，P < 0.05），故认为PAHs暴露和高血压对检出MCI可能存在交互作用。
认知功能损害（cognitive impairment，CI）是一种主要影响老年人的谱系障碍，包括思维能力的下降。MCI是这种情况的早期阶段。此前一直有一种说法认为血压小幅升高是一种维护正常脑灌注的有益代偿机制，但事实上，有人群研究和前瞻性研究证实了血压升高与认知功能损害之间的正相关关系[7]。有研究表明高血压是一种促炎症状态[8]，通过增加细胞因子、急性期蛋白和细胞黏附分子（如血管黏附分子-1和单核细胞趋化蛋白-1）等多种介质的表达，发挥一系列促炎症作用[9]。PAHs对人体健康的致病机制目前尚不明确，但有不少研究认为其可能与氧化应激相关，PAHs暴露可促进活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，ROS可攻击DNA、蛋白质和脂质，并导致一系列不良反应[10]，持续性过度炎症可能促进一系列慢性疾病的发展。所以在PAHs职业暴露下，工人体内可能引发了一系列的氧化应激反应，进而在高血压状态下引发了扩大效应，使得两者共同作用，对发生MCI产生交互作用。
作者声明 本文无实际或潜在的利益冲突 -
表 1 不同人口学特征工人MCI检出情况
[检出例数（构成比/%）] 人口学特征 MCI阴性（n = 680） MCI阳性（n = 384） χ2值 P值 企业 11.13 < 0.01 焦化厂 364（59.67） 246（40.33） 水处理厂 316（69.60） 138（30.40） 血压 4.42 0.11 正常血压 132（67.69） 63（32.31） 高血压前期 437（64.55） 240（35.45） 高血压 111（57.81） 81（42.19） 性别 7.72 0.01 男 602（62.58） 306（37.42） 女 78（76.47） 24（23.53） 年龄/岁 6.15 0.01 > 40 535（62.14） 326（37.86） < 40 145（71.43） 58（28.57） 吸烟 3.42 0.06 是 346（61.35） 218（38.65） 否 334（66.80） 166（33.20） 饮酒 5.54 0.02 是 234（59.39） 160（40.61） 否 446（66.57） 224（33.43） 饮茶 3.85 0.049 是 425（61.77） 263（38.23） 否 255（67.82） 121（32.18） 锻炼 是 492（64.31） 273（35.69） 0.19 0.66 否 188（62.88） 111（37.12） 月收入/元 7.59 0.01 ≥ 2 000 552（66.03） 284（33.97） < 2 000 128（56.14） 100（43.86） 教育年限/年 16.88 < 0.01 ≥ 12 309（71.20） 125（28.80） < 12 371（58.89） 259（41.11） 
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表 2 两厂工人尿中多环芳烃代谢物浓度比较
（ng/mL） PAHs代谢物 焦化厂（n = 610） 水处理厂（n = 454） Z值 P值 M（P25 ~ P75） 几何均数 M（P25 ~ P75） 几何均数 2-羟基萘 0.528（0.241 ~ 1.141） 0.551 0.181（0.084 ~ 0.409） 0.159 75.103 < 0.01 1-羟基萘 1.162（0.123 ~ 0.245） 0.193 0.076（0.050 ~ 0.126） 0.079 17.664 < 0.01 3-羟基芴 0.130（0.090 ~ 0.200） 0.150 0.034（0.010 ~ 0.103） 0.029 187.032 < 0.01 2-羟基芴 0.186（0.143 ~ 0.268） 0.205 0.089（0.059 ~ 0.138） 0.074 44.370 < 0.01 2-羟基菲 0.322（0.171 ~ 0.516） 0.323 0.100（0.061 ~ 0.149） 0.079 166.974 < 0.01 9-羟基菲 0.323（0.224 ~ 0.515） 0.360 0.270（0.196 ~ 0.384） 0.289 17.383 < 0.01 1-羟基菲 0.136（0.093 ~ 0.202） 0.150 0.053（0.017 ~ 0.089） 0.041 133.941 < 0.01 1-羟基芘 0.234（0.170 ~ 0.393） 0.263 0.124（0.090 ~ 0.175） 0.119 164.843 < 0.01 3-羟基 0.021（0.011 ~ 0.064） 0.024 0.028（0.014 ~ 0.053） 0.026 29.327 < 0.01 6-羟基 0.062（0.010 ~ 0.102） 0.034 0.074（0.053 ~ 0.099） 0.065 0.545 0.46 9-羟基苯并〔a〕芘 0.021（0.002 ~ 0.079） 0.018 0.037（0.014 ~ 0.078） 0.027 3.775 0.05 总代谢物 2.467（1.774 ~ 4.016） 2.824 1.251（0.908 ~ 1.724） 1.303 153.154 < 0.01
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表 3 两厂工人不同血压状态下MCI检出情况
[检出例数（构成比/%）] 血压状态 有MCI 无MCI 总计 χ2值 P值 焦化厂 3.92 0.049 正常血压 74（64.91） 40（35.09） 114（100） 高血压前期 229（60.42） 150（39.58） 379（100） 高血压 61（50.14） 56（47.86） 117（100） 合计 364（59.67） 246（40.33） 610（100） 水处理厂 0.44 0.506 正常血压 58（71.60） 23（28.40） 81（100） 高血压前期 208（69.80） 90（30.20） 298（100） 高血压 50（66.67） 25（33.33） 75（100） 合计 316（69.60） 138（30.40） 454（100）
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表 4 两厂工人认知功能logistic回归
血压状态 例数 回归系数 标准误 Wald χ2值 P值 OR值 95%CI值 焦化厂 正常血压 114 0.281 1.085 0.067 0.796 高血压前期 379 0.150 0.231 0.420 0.517 1.162 0.738 ~ 1.828 高血压 117 0.280 0.283 0.981 0.322 1.324 0.760 ~ 2.305 水处理厂 正常血压 81 -4.149 1.631 6.470 0.011 高血压前期 298 -0.102 0.297 0.117 0.733 0.903 0.505 ~ 1.618 高血压 75 -0.184 0.378 0.237 0.627 0.832 0.396 ~ 1.746 注：表中OR值均以正常血压组为对照得出。
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表 5 PAHs暴露与高血压对职业工人认知功能的交互作用
血压状态 例数 回归系数 标准误 Wald χ2值 P值 OR值 95%CI值 水处理厂 正常血压 81 高血压前期 298 -0.073 0.287 0.065 0.799 0.930 0.53 ~ 1.631 高血压 75 -0.067 0.361 0.034 0.853 0.935 0.461 ~ 1.898 焦化厂 正常血压 114 0.354 0.329 1.160 0.281 1.425 0.748 ~ 2.715 高血压前期 379 0.507 0.283 3.202 0.074 1.660 0.953 ~ 2.891 高血压 117 0.647 0.324 3.983 0.046 1.909 1.012 ~ 3.602 注：表中OR值均以水处理厂正常血压组工人为对照得出。
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